乳腺癌高危家族BRCA1和BRCA2突变阴性检查结果的解释

随着可检测项目和基因的增多，数据分析和解释也变得越来越复杂。出国治病机构爱诺美康了解到，例如，研究发现，通过商业测序，约有25%的乳腺癌高危家族BRCA1和BRCA2突变阴性，而他们被发现携带了BRCA1或BRCA2基因中的某个基因的缺失或复制，或者有这两个基因以外的其他基因的突变。

现在检测公司正在游说并鼓励临床医生、乳腺X线技师进行遗传咨询和检测，这特别值得注意。出国治病机构爱诺美康了解到，由于检测结果对患者和患者家庭的潜在影响非常大，因此，准确的结果分析是必需的。

专业人士已经认识到这一点，并采用标准鼓励临床医生将患者推荐给遗传学专家以确保DNA检测数据的正确排序和分析。美国预防服务工作组（the USP reventive Services Task Force)建议：提示可能有BRCA突变的家族史的女性在进行DNA检测之前应进行遗传咨询。

美国癌症外科医师委员会（the American College of Surgeons’Commission on Cancer)的标准包括“由合格的遗传专业人员当场或通过转诊为患者提供肿瘤风险评估、遗传咨询和检测服务”。为了减少错误，有些保险公司要求被保险者在进行遗传性乳腺癌或结肠癌综合征DNA检测之前，需要有专业资格认证的遗传咨询师提供的遗传咨询。

出国治病机构爱诺美康了解到，结果可以分为几大类。非常重要的是阴性检测结果也可以有3种不同的解释。

(1)有害的突变“阳性”，当一个众所周知的癌基因发生有害突变时，患者及其家族患癌风险相对比较直观。然而，随着多基因组检测技术的发展，许多了解不太多的基因加入监测，在一些癌症风险还未很好定义的基因检测到突变的概率大得多，其相应的医学管理也未知。即使是对了解得较深的基因，风险预测也未必非常准确，应该为患者提供一个风险范围。非常重要的是，当一个真正突变被检测出来后，如有可能，要检测父母双方以确定突变来自父系还是母系家族，即便答案看起来很明显。

(2)真阴性结果，指个体不携带家族中发现的有害突变，理想状态是已证明与家族肿瘤史分离。在这种情况下，个人发生肿瘤的风险已降至普通人群水平。

(3)阴性结果，未检测到突变，通过个人和家族史评估，这个家族中所患的肿瘤不可能是遗传性的。例如，一个38岁时诊断为乳腺癌的患者，她的家族中没有其他人诊断为肿瘤，大多在老年时死于其他原因。

(4)无信息，在一个肿瘤看起来是遗传性的家族中，受累家族成员未检测到基因突变。有可能是该基因的突变没有检测到，可能是该家族携带了其他基因的突变。例如，患者在38岁时患乳腺癌，她的父亲也患有乳腺癌，她的姑姑在50岁之前也患乳腺癌和卵巢癌，那么，这个家族进行基因检测得出的阴性结论几乎是没有意义的。非常简单的解释就是，这个家族含有我们目前检测手段无法检测出来的突变，或者携带了其他癌基因突变。整个家族被认定为高风险家族并进行随访。

(5)不确定意义的变化，指虽然鉴定出了遗传改变，但是该突变的意义还未知。很可能这个突变是有害的突变，也可能是完全没有意义的突变。

这些突变可能在检测其他受累家族成员时有帮助，可用于判断是否突变与家族疾病存在分离。如果检测到的突变与家族中的疾病表型共分离，那么所检测到的这个受累家族的基因突变就是有意义的。如果没有检测到疾病表型共分离，那么这个突变的检测就几乎没有意义。其他方法，包括剪接位点的预测，结合物种之间的保守性和氨基酸差异等数据，也能帮助人们判断这些不确定的变化是否具有意义。未受累家族成员的检测对不确定意义的基因变化的判断帮助非常小（而且还可能有害）。根据实验室和所检测的基因报告，不确定意义的突变率差异非常大。通过国家层面建立公开的免费数据库可能有利于不确定意义的突变的判断。