E2F1诱导的凋亡参与了正常淋巴的发育

肿瘤细胞中Rb-E2F1-ARF通路的描述提示，这条通路只在病理失调的某种情况下才会被激活。但是有证据显示，哺乳动物在正常的发育过程中也利用了这条通路。出国看病机构爱诺美康了解到，这个证据来源于在小鼠生殖细胞中两个拷贝失活的E2F编码基因所导致的惊人结果。

出国看病机构爱诺美康介绍，E2F1的缺失理论应该导致其加速生殖功能的丧失，因为这个转录因子常通过激活DNA复制需要的基因而引领细胞进入S期。但是，在生殖细胞中失活E2F1编码基因的两个拷贝的小鼠中，有研究发现小鼠能够正常发育。在出生后，它们的淋巴细胞过度增殖；这个群 体中的部分细胞可能会在几个月后进展成淋巴瘤。

淋巴细胞在免疫发育过程中的行为为解释这个自相矛盾的现象提供了一个线索：早期形成的细胞中99%都因为其具有对身体中已有抗原的反应性而被随机舍弃了，或者因为其他原因而失去功能。免疫系统运用凋亡来作为舍弃它们不想要 的细胞的方法。

出国看病机构爱诺美康介绍，这些复杂的现象确实是个谜题，可以组成一个模型：为了消灭这些不需要的淋巴细胞，免疫系统有意引发这些细胞中E2F1功能的高度活化。但是在£2/^7一小鼠中，这些淋巴细胞无法激活这条凋亡通路，所以只能积累了大量的这些淋巴细胞， 使得它们有助于淋巴癌的发展。在其他的组织中也有类似的现象，这些突变小鼠 中血管肉瘤及肺腺癌的比例也有所提高。

当我们关注pRb-E2F在激活ARF的轴心作用时，至少另外一个主要的癌通路也对 升高ARF的表达继而激活p53起到了重要作用：Ras下游的信号通路。过度激活的Ras 信号或者其下游Raf或者B-Raf，通过Erk/MAPK引起ARF及p53的表达水平升高。这给了具有高活性Ras癌蛋白信号的早期癌细胞很大的选择压力， 迫使它们或者失活p53的功能，或者被p53依赖的凋亡快速消灭。