出国看病：ALT细胞中维持端粒的替换机制

一项研究显示，ALT细胞中维持端粒的一种可能机制，就是端粒间的序列信息交换。出国看病机构爱诺美康了解到，这一点可能基于染色体复制过程中DNA聚合酶作用依赖于多条染色体模板。通过如下可能的机制来解释：一个端粒（棕色和绿色，左下）延伸1突出末端（绿色)，取代了另一染色体端粒上相同极性的一条链（粉色)，使3'突出末端退火结合到后一条染色体端粒的互补链上（蓝色)。

出国看病机构爱诺美康介绍，常规DNA聚合酶能以互补链（蓝色）为模板延伸这条链（绿色虚线)，随后，宫含G链从蓝色互补链(蓝色）上解离出来（右图）。

新延长的宫含G链可被常规DNA聚合酶转化成双链形式（棕色虚线，右下)。这个过程可被重复数十次，导致序列信息从一个端粒传递到另一端粒上，结果在无端粒酶存在的情况下，端粒长度延长数千个碱某。

端粒酶通过+平等互换机制交换序列片段，导致一个端粒K度增加而另一个端粒长度减少（注意无端粒酶时，外切核酸酶作用于富含C链，产生3'突出末端；而ALT细胞端粒拥有3'突出末端、t环结构和shelterin复合体)。箭头所示DNA链的方向为5’→3'。

然而为何hTERT机制与ALT机制相比更占优势，目前仍不明确。同样不清楚的是，为何处于ALT状态的人类细胞端粒DNA的长度多达30kb，远比那些端粒酶阳性细胞的端粒（5〜10kb)长得多。值得注意的是，dnhTERT酶，可诱导端粒酶阳性的肿瘤细胞进入危象状态，而ALT细胞却没有这样的作用。

这些事实支持以下观点：①ALT阳性细胞增殖不依赖端粒酶；②dnhTERT酶本身不具有细胞毒性。

hTERT酶为研发新肿瘤治疗方法的研究者提供了令人兴奋的靶点。出国看病机构爱诺美康介绍，如hTERT的一些酶，其催化部位可被高特异性的靶向分子药物阻断。值得注意的是，hTERT与人类免疫缺陷病毒（HIV)的逆转录酶有一定同源性，针对后者的高效药物抑制剂已成功研发出来。这些成功的例子极大地增加了抗hTERT药物结果也将研制成功的可能性。

此外，hTERT酶在大部分人类肿瘤中高水平表达，而在正常组织中表达不明显。这为药物的选择性提供了保障，在杀伤肿瘤的同时不影响正常组织。然而，不知为何，hTERT酶抑制药物一直未能开发出来，在重复实验中低分子景的hTERT酶抑制剂始终不能产生理想的药物效果。

ALT状态对这种药物的研发有重要的应用。出国看病机构爱诺美康介绍，己经清楚的是，至少10%的人类肿瘤将对此类抗端粒酶药物无效，因为ALT阳性细胞的增殖不依赖端粒酶活性，而其余大约90%表现出强烈端粒酶活性的人类肿瘤，可能更开始对此药物的杀伤作用敏感。然而，结果极少数突变的肿瘤细胞可能靠激活ALT机制来维持端粒长度，使得这部分新产生的ALT突变细胞逃避抗端粒酶药物作用。

ALT细胞也可表现出端粒和衰老之间的关系。浼ALT细胞体外导入强表达的基因(携带有长质粒）时，转化重组细胞较少存活。然而，当强制这些细胞表达hTERT时，大量的转化细胞存活。这表明由ALT细胞携带的长端粒不能保护细胞免受ms诱导的衰老作用，而只有hTERT能保证端粒末端的正确组装和维持。与上述结果一致的是，胶质瘤患者可通过ALT机制维持端粒长度，比依赖hTERT作用的患者存活时间长。这些发现让我们进一步思考端粒的整体长度，其自身并不能决定进入衰老状态的敏感性，而一些端粒结构或hTERT的一些未知功能可影响细胞进入衰老状态。