肿瘤基因组中积累的大量关键遗传改变

一项研究发现，肿瘤基因组中积累的大量关键遗传改变，远远超过了驱动肿瘤进展所需的克隆演进次数。出国看病机构爱诺美康了解到，对肿瘤进展过程不同状态的细胞基因组进行序列分析可能并不能反映许多克隆演进步骤所需的关键遗传改变。这里所描述的肿瘤发生的达尔文模型是有说服力的，但它仍然是一个理论上的假说。这一模型的框架无疑是正确的，但由于一些原因，它的细节却很难进行验证。首先，要明确地证明达尔文模型需要对多步骤肿瘤发生过程中每一步骤所需要的细胞基因组发生的关键遗传学和表遗传学改变进行鉴定。

出国看病机构爱诺美康介绍，这种序列分析方法还会遇到另一个问题：就像我们前面提到的，关键肿瘤基因的失活通常是由于启动子甲基化产生的表遗传学事件导致的。以这种方式发生功能失活的基因在DNA测序上会显示为野生型等位基因，只能通过它们启动子的甲基化状态分析或肿瘤细胞内的相应转录物检测才能发现。后者是一种功能基因组学的研究方法，可能也不是非常适用，因为它们不能区别基因沉默是细胞正常分化程序的结果还是启动子甲基化导致的病理性事件。

准确描述达尔文模型需要认识肿瘤多步骤进展过程中每一步骤的动力学特点。即，每一步骤需要多长时间？其中的一些步骤，如ms癌基因的激活性点突变发生的频率可能为每代细胞1/10⁶〜1/10⁷,而像杂合性缺失（LOH)这类的关键步骤发生的频率要高100〜1000倍。我们还不知道每代细胞中其他关键事件发生的准确频率，如启动子甲基化(有人估计其频率约为1/10⁴)、基因扩增、基因缺失和整条染色体缺失。因此，有些肿瘤进展过程中的一些步骤可能会由于其发生速度非常快、根本不能被认为是“限速步骤”，需要一段时间才能完成、能够减缓整个事件进展至终点，如临床可检测到的肿瘤的步骤。

出国看病机构爱诺美康介绍，有些步骤可能受到细胞所处的致突变环境的影响，或者在染色体不稳定的情况下仅发生于肿瘤进展过程中很短的一个时间窗。因此这又导致了另一个可变的因素：如前所述，在肿瘤进展过程中，或这或那的DNA修复机制成分改变会导致细胞基因组变得更容易发生突变。