人类肿瘤细胞基因组中存在的大量遗传改变

人类肿瘤细胞基因组中存在的大量遗传改变，使描述各种人类肿瘤的“遗传图谱”。出国看病机构爱诺美康了解到，这一主要的肿瘤研究目标变得非常复杂，这一图谱是描绘促使肿瘤发生的遗传改变的演变过程。在大多数人类肿瘤细胞中，DNA序列改变的数目远远多于对肿瘤进展具有驱动作用的、具有因果关系的遗传改变（及启动子甲基化）数目。目前，我们仅有非常粗略的方法从肿瘤细胞中存在的大量与肿瘤发生无关的遗传改变中识别少数生物学上非常重要的遗传改变。

出国看病机构爱诺美康介绍，面对这些难以回答的问题，我们仍然可以乐观地相信我们很快就能够提出一些基本的肿瘤学原则，能够将所有类型的人类肿瘤置于一个相同的概念框架之下。

这些原则能够用来解释为什么不同的人类肿瘤会具有某些特定的突变基闪（和甲基化）组合。对不同人类肿瘤生物学表型的研究使我们认识到：所有高度进展的人类肿瘤细胞具有一些共同的基本特征，这些特征是它们在通向癌变之路上获得的。

这些共同特性有：

①对外源促有丝分裂因子的依赖性降低；

②获得对生长抑制信号的抵抗性，如TGF-P；

③无限分裂的能力，即永生化；

④对凋亡的敏感性下降；

⑤产生新血管的能力，即血管生成；

⑥获得侵袭性和转移；

⑦逃逸免疫系统清除的能力——目前对这一点的报道还较少。

出国看病机构爱诺美康了解到，事实上，这里所描述的一些现象还揭示了另外一个共性。肿瘤干细胞群体的突变率必须显著高于正常才能保证这些事件的发生频率满足肿瘤发生的要求。如果没有这种可突变能力的提高，在人一生中细胞克隆很难积累肿瘤形成所需的多种遗传改变。总之，这些推测及观察结果指向几乎所有肿瘤都具有的第8个属性：获得基因组的不稳定性。如果我们相信这8条属性，我们至少需要暂时性地把每一个属性的获得和多步骤肿瘤进展中的特定步骤联系起来。例如，我们可以假设人类肿瘤进展的每一个步骤都需要一个特定基因的改变，这个改变可以是基因突变或者表观遗传学的甲基化。此外，我们还可以想象肿瘤进展的每一个步骤产生以上7个或8个属性之一。这将产生一个“一个基因，一个表型”的现象，这一点有助于简化我们关于人类肿瘤进展的认识。

这样的理论是很吸引人的，但是它过分简单化了肿瘤进展的过程，因为特定基因改变和相应细胞表型改变之间并不存在一一对应的关系。相反，很多肿瘤表型是通过多个基因或者遗传改变共同作用获得的。例如，人类肿瘤细胞所展现的凋亡抵抗经常是由于Ras信号转导通路激活和p53信号转导通路失活共同导致的。该通路激活抗凋亡的PKB/Akt激酶。