​分化阻滞导致肿瘤的遗传因素

分化阻滞是造血系统恶性肿瘤发展中的常见事件在动物和人类中许多恶性肿瘤的形成是由分化阻滞所致。出国看病机构爱诺美康了解到，分化阻滞导致肿瘤的遗传因素首次被提出可能与鸟类成红细胞增多症病毒有关。

出国看病机构爱诺美康介绍，这是一种逆转录病毒，编码两种癌蛋白：癌基因特异性编码表皮生长因子受体（EGF-R)的组成性活化形式，能够促进成红细胞（红细胞的祖先）的增殖；erbB癌基因编码一个核受体（甲状腺激素受体的同源物），可以阻止由erbB导致的过度增殖的成红细胞的分化。同样，在人类急性髓细胞白血病（AML)细胞中发现了大量遗传损伤，分为两个功能亚群：一类是促进骨髓前体细胞增殖所必需的；另一类是相同细胞中阻滞随后的分化所必需的。

Down综合征患者中有一定频率会出现巨核母细胞白血病（血小板前体细胞恶性肿瘤），编码GATA1转录因子的基因经常发生突变，从而阻止这些血小板前体细胞正确的成熟和分化。这几个例子说明必须阻滞细胞从干细胞区域中被排出才能形成肿瘤。

这些观察中未阐述的是转化的干细胞如何能被准确鉴别出来。许多情况下，把点细胞很可能不是多能造血干细胞，而是已经注定分化的一个子代细胞。这些“定向祖细胞”—般具有显著的（但是有限的）自我更新能力，并且没有完全分化，因此被认为是干细胞。它们从正常到肿瘤干细胞的转化经历了许多变化，其中之一是获得无限度的自我更新能力。

关于癌症干细胞作用，较引人注目的观察来自于转基因小鼠，活化的ms癌基因的表达仅限于皮肤角化细胞的干细胞（此种情况位于毛囊）或已经开始进入终末分化状态的角化细胞。当在干细胞中表达ms癌基因时，小鼠则发生恶性上皮癌。相反，当在分化角质细胞中表达相同ms癌基因时，小鼠却只形成良性乳头状瘤，而且这些乳头状瘤趋于向正常方向转归。

出国看病机构爱诺美康了解到，从多种组织获得的证据得出一个结论，多种类型的自我更新细胞是诱变作用的直接靶点，迟早会导致肿瘤的形成。正如本节反复提到的，这样的靶细胞是具有无限自我更新能力的干细胞。当然，这个可能不是结果结论，正如所讨论的，在许多组织中，具有有限自我更新能力的定向祖细胞，更可能是诱变作用的靶点。