DNA聚合酶校对很多DNA聚合酶具有校对功能

一项研究发现，小鼠DNA聚合酶δ（pol-δ）基因引入了种系点突变，pol-δ是负责大多数前导链和后随链合成的哺乳动物DNA聚合酶。这一突变被称为改变了聚合酶校对结构域中的氨基酸序列，使聚合酶分子400位的合成氨酸被替换为丙氨酸。出国看病机构爱诺美康了解到，图中®示53只野生型小鼠（+/+)、97只杂合体（+/D400A）和49只纯合突变体（D400A/D400A）的命运，纯合突变体的死亡全部是由恶性肿瘤所致，包括淋巴瘤、皮肤鳞状细胞癌、肺癌和其他几类频率相对较低的恶性肿瘤。两只杂合体的死亡与癌症无关，而野生型纯合体小鼠全部存活至一岁。pol-ε是pol_δ的协同成员，负责前导链合成和校对，连其发生类似的突变时，小鼠将主要在小肠产生癌。2012年的一项研究报道指出，在一些家系中鉴定出的易于发生结直肠癌的种系突变发生在编码具有pol-ε和pol-δ校对功能的基因中，与这里描述的突变小鼠产生相似的结局。

5DNA聚合酶校对和癌症的发生

出国看病机构爱诺美康介绍，DNA聚合酶校对很多DNA聚合酶具有校对功能，能使保留在新合成链中错误掺入的碱签数目降到更低。因此，当DNA聚合酶按5’—3'方向（向右移动）延伸新生链（深蓝色）时，将以己存在的3’-0H作为新生链的引物进行延伸（浅蓝色）。然而，如果碱基被错误掺入（第三幅图），由于DNA聚合酶不断检查生长的DNA链中是否掺入了正确的碱基，DNA聚合酶就会以向（向左）降解新生的延伸链（第四幅图），然后再重新合成新生链（更下面一幅）。

运用种系pol-δ编码基因存在微小改变（单个氨基酸替换）的小鼠品系能够在很大程度上阐明校对机制对于癌症预防的重要性。得到的pol-δ突变体保留了其在复制叉处合成后随链DNA的能力，但丢失了3'—5'外切酶活性，使其校对功能丧失。在49只携带纯合突变体pol-δ等位基因的一组小鼠中，23只在长至一年时出现肿瘤，而在98只杂合体小鼠中则没有出现肿瘤（图)。奇怪的是，pol-ε负责的是DNA复制叉处后随链的合成，其校对功能发生突变会使多种组织产生肿瘤。

这些实验证明，两种DNA聚合酶维持了野生型基因组序列的正确性，代表了其对癌症发生的重要防御功能。而且，出国看病机构爱诺美康介绍，这些观察首次表明，导致癌症的突变可能是通过内源性过程产生，而非由外界致癌物的侵入所驱动的。