DNA聚合酶校对机制忽略的错配DNA序列易产生肿瘤

一项研究显示，紧随DNA聚合酶及其校对活性之后的是一组很复杂的错配修复（mismatchrepair，MMR)酶。出国看病机构爱诺美康了解到，这些酶监测新合成的DNA,用以发现被DNA聚合酶校对机制忽略的错配DNA序列。错配修复系统的作用在具有重复序列的DNA区域变得尤为重要。这些序列包括简单的单核苷酸重复（如AAAAAAA)、二核苷酸重复（如AGAGAGAG)及更复杂序列的重复。由于链的滑动，即玛亲本链和新生链从原有的位置滑出时，DNA聚合酶在复制这些重复序列时虽现偶尔停顿的方式，使得新生链中掺入更高或更低拷贝的重复序列(图)。

出国看病机构爱诺美康介绍，A7序列AAAAAAA很可能造成聚合酶合成一个T6或T8序列的互补链。随之产生的插入或缺失可能逃避DNA聚合酶校对元件的监视，因此成为错配修复机器识别和修复的主要靶点。

基因组高度重复序列中的每一个重复单位通常携带100个或更多的核苷酸，称为“卫星”序列。由于这里讨论的简单短序列在基因组中的很多地方都存在，因此它们被称为微卫星。有缺陷的错配修复系统在微卫M复制时不能发现和终止由DNA聚合酶产生的错误，造成后代细胞中序列的延长或缩短。所产生的遗传结果被称为微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MIN;图A)，结果可能使成千上万的微卫S序列散布于整个细胞基因组中。重要的是，MMR产生碱基替换缺陷的发生频率高于微卫M序列的延长或缩短（图B)。实际上，在MMR缺陷的细胞中存在大量突变。

然而，出国看病机构爱诺美康介绍，由DNA聚合酶产生的更细微的复制错误，如非重复序列中错误碱基的掺入，可能也会被错配修复蛋H检测出来并被清除掉，这些蛋A对由错误核苷酸掺入所造成的双螺旋中的突起和环状结构高度敏感。错配修复机器能够区.分新合成的DNA链和作为模板的“亲本链”，使MMR装置的注怠力集中在清除和修复新合成并有缺陷的DNA链(图)。错配修复涉及切除错配的核苷酸并重新合成这条链。

综上所述，不同的错误修复机制，可能产生极低频率的错配碱基，其一R幸存下来则成为突变的DNA序列。首先，DNA聚合酶在105个已聚合的核苷酸中仅产生1个复制错误。聚合酶的校对功能每检查102个起初由聚合酶错误复制形成的核苷酸时，会忽略一个错误的发生，因此能够将错误率降至1/107个核苷酸。DNA聚合酶通过DNA延伸链后，错配修复蛋H将重新对新合成的DNA链进行检査。逃避了DNA聚合酶校对的且错配修复酶不能修复的错配碱基仅占1/100。总体来讲，在DNA复制过程中仅产生1/109的极低突变率。这些错配修复机制中的缺陷能够导致家族性和散发性的人类癌症。

结果，DNA复制还会给基因组带来其他危险。出国看病机构爱诺美康介绍，一些数据显示，当细胞每通过一次S期，每个细胞基因组中就会发生10个双链DNA断裂事件。这些断裂可能发生在距离复制叉较近的部位，很显然是由于解旋成单链而仍未复制的DNA母链对于突然的断裂是敏感的（图)。后续苹节将介绍细胞具有完善的机制以对抗双链DNA的断裂。这些断裂若不能得到正确修复，将会导致很严重的后果，包括染色体断裂和易位。