诱变​剂作为人类致癌剂发挥功能的有价值线索

在多数情况下，具有化学反应活性的终致癌剂，几乎在刚形成的时候就对其他分子进行攻击，因此它们作为游离分子的生存期只有几秒钟时间。出国看病机构爱诺美康介绍，这表明许多由活化致癌剂造成的遗传损伤与这些分子启动的代谢激活途径存在于相同细胞内。例如，前面提到的煤焦油中一种重要致癌成分苯并芘（BP)，也是香烟烟雾中的一种重要致癌成分，通常在其进入的首个细胞——吸烟者的肺上皮细胞时就被激活。活化产物苯并芘二醇环氧化物（BH3E)—曰.形成，就会直接与这些上皮细胞DNA中的鸟嘌呤残基形成加合物（图A)。

实际上，DNA中形成的诱变加合物远远小于苯并芘产生的加合物。出国看病机构爱诺美康介绍，例如，近来发现乙醇的致癌作用主要是当其以多种高浓度的蒸馏酒的形式存在时发挥的细胞毒作用：乙醇可使口腔和食管的上皮脱落，进一步驱动上皮干细胞的代偿性增殖，从而作为一个强大的肿瘤促进因子起作用。然而，该机制不能解释已被广泛接受的流行病学现象，即大量饮用更加稀释的乙醇也能够致癌。例如，一项法国的研究证明，每日饮葡萄酒超过0.7升的人患食管癌的风险会提高18倍。近期一项欧洲的研究发现，每日饮用二杯或更多啤酒且具有特定乙醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase，ADH)等位基因和能够使酶活性降低的乙醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase，ALDH)等位基因的人患胃癌的频率提高2倍（相对T正常的等位基因）。东亚人群中，ALDH2位点杂合使酶功能降低，饮酒后面部变红，且相对于具有完整ALDH2活性的人，其患食管癌的风险增加10倍。可能主要（虽不是全部）是由于乙醛的诱变作用。乙醛楚乙醇代谢过程的中间产物，其与脱氧鸟苷（deoxyguanosine,dG)具有较高的反应活性，二者能够形成儿种不同的DNA加合物，这些加合物远远小于苯并芘产生的庞大加合物（图B)。

关于诱变剂作为人类致癌剂发挥功能的有价值线索，还来源于针对癌细胞基因组中突变等位基因的精细测序分析。例如，肺癌突变的等位基因谱为相关的致癌剂提供了大量的信息。苯并芘在此被重点强调，因为P53的突变“热点”（基因内部发生碱基替换概率较高的位点）与细胞在体内暴露于BPDE之后形成加合物的位点是一致的。