HNPCC患者的高癌症易感性

一项研究发现，HNPCC患者的高癌症易感性，可以追溯到其结肠中肿瘤进展速率的增加。出国看病机构爱诺美康了解到，腺瘤到腺癌在普通人群中的进展过程需要8〜10年，而HNPCC患者由于细胞的遗传不稳定性会使这一进程缩短至2〜3年。实际上，由于他们的腺瘤进展为癌症的速度如此之快，癌前病变的时间比较短，因此在这些患者的结肠中没有观察到很多这种病变。通过遗传学研究已经发现了该过程的主导基因。

出国看病机构爱诺美康介绍，绝大多数（85%〜90%)HNPCC，是由编码两种重要错配修复蛋ftMSH2和MLH1的基因，发生胚系突变所引起的，另两个MMR基因MS7/6和PMS2的胚系突变只参与小部分（约15%)HNPCC的发生。但是，另两个在DNA修复中同样起重要作用的MMR相关基因却极少发生胚系突变。与很多抑癌基因的遗传学特点相同，患者仅遗传一个有缺陷的等位基因，这样的患者发生癌症时几乎所有的肿瘤细胞总是发生杂合性丢失（LOH)，使基因的活性野生型拷贝丢失。

细胞失去发现和修复序列错配的能力将导致含有微卫星重复序列基因的突变率增加。关于这种修复缺陷的后果，一个早期的典型例子是对11个存在微卫星不稳定的结直肠癌细胞系的研究。在这11个细胞系中，有9个存在II型TGF-J3受体编码野生型n型TGF-P受体酸酸结氨氨酶域丝苏激构基因的突变。特别是该基因的野生型阅读框中有10个腺噤呤（A)核苷酸序列的延伸（图)。然而在这9个细胞系中，TGF-PRII基因丢失了十腺嘌呤核苷酸序列聚合体中的一个或两个。这种改变使TGF-PRII基因的编码序列改变了阅读框，生成没有功能的TGF-PRII蛋白。

出国看病机构爱诺美康介绍，可以想象，一旦肿瘤细胞前体不再表达TGF-pRlI,它们将逃避抗分裂原因子（TGF)的生长抑制作用，如果上皮细胞在肿瘤进展的早期获得这种特性，将会是一种极大的优势。在随后对110例有微卫星不稳定的结肠癌病例进行的研究中发现，100例携带突变的且缺陷的TGF-pRlI等位基因，几乎都是纯合突变。因此，一旦一个受体编码基因发生失活突变，另外一个野生型等位基因也将发生杂合性丢失。