化疗的近代起源故事，肿瘤治疗中使用的抗代谢药实例

美国就医机构爱诺美康了解到，化疗有更多的近代起源故事：一个相关的故事描述的是，1943年美国军舰遭德国轰炸在意大利巴里港口释放出大量芥子气类的云雾，这些云雾是在首次世界大战中使用的一种化学武器。

随后将近1000人死于这次爆炸及其所释放的毒气。这次灾难的一些幸存者的临床病情恶化，再次唤起了医学研究人员的兴趣，即早在1919年就发现芥子气暴露会导致骨髓细胞缺失，从而产生贫血。

事实上，在爆炸发生前一年，即1942年，康涅狄格州的耶鲁大学开展的一项独立研究已经表明，静脉注射一定量的芥子气（根据其特征性气味命名）可以导致淋巴瘤的短暂缓解。

美国就医机构爱诺美康介绍，我们熟悉的常常用于治疗恶性胶质瘤的烷化剂也属于这一类化学物质（表)。

回想一下，除了细胞毒性，这些药物还具有高度的基因诱变作用，可以使暴露其中的细胞基因组发生成百上千的点突变;这揭示了许多抗癌治疗的另一面：除了可以缩小或消退肿瘤，X射线和某些细胞毒性药物还具有致癌性，它们在临床症状缓解方面取得的短期成功很可能会被数年之后基因诱变所致的第二位点肿瘤的发生所抵消。

美国就医机构爱诺美康介绍，在随后的几年，耶鲁火学观察到的淋巴瘤治疗中取得的短暂临床效果迅速引起了研究人员寻找类似药物的兴趣。这里的重点是那些以一种未知的机制优先地杀死肿瘤细胞而保留正常组织，或者至少只给患者造成可忍受的副作用的细胞毒性药物。对于这些药物的生物化学和细胞生物学机制，几乎总是在其进入临床应用几十年后才被阐明。在许多情况下，正如下面所讨论的，有许多高效的细胞毒性药物，目前我们仍然还不了解其确切的作用机制。

1947年发现了另一种类型的细胞毒性药物，起初用来治疗儿量白血病和淋巴瘤。在这个例子中，我们所讨论的化合物——氨基蝶呤——作为一种叶酸代谢的拮抗剂，可以抑制四氢叶酸的形成，阻断核苷酸生物组装所必需的一些关键的生物合成反应，进而阻断DNA和RNA的合成。当年采用氨基蝶呤治疗淋巴瘤的那个小男孩存活了下来并且继续生活了半个世纪，这是该病被治愈的首个记录。像氣基蝶呤这样的化合物通常被称为抗代谢物，因为它们可以干扰细胞中某个特定代谢物或者合成该代谢产物所需酶的正常功能。这些药物大多数与正常代谢产物非常相似，因此称为正常代谢产物的化学类似物。例如，许多高效的抗代谢药物都是嘌呤或嘧啶类似物，它们可以阻止DNA正常的生物合成或者掺入到DNA的组成成分中，从而抑制DNA的功能。

表 肿瘤治疗中使用的抗代谢药实例