格列卫（Gleevec)的化学结构，药物与其靶点的复杂接触

一项研究报告，药物与其靶点的复杂接触，格列卫（Gleevec)的化学结构。海外医疗机构爱诺美康了解到，格列卫是通过优化前体化合物（去掉前体化合物中的一些侧链并加入一侧链）的结构而获得，用来抑制慢性髓性白血病（CML)中激活的Bcr-Abl融合蛋白的酪氣酸激酶活性。Abl激酶的催化间隙位于N端叶状结构4C端叶状结构之间，如图绿色条带结构所示。

海外医疗机构爱诺美康介绍，格列卫分子的空间填充模型（范德华力）用深蓝色表示，正常情况下以催化间隙阻止底物进入的Abl活性环结构用浅蓝色表示玛激酶转变为激活构象时这一活性环向外旋出。

格列卫(蓝色）和Abl催化间隙强烈并且特异的相互作用依赖于多重氢键（红色虚线）的形成，以及较弱的范德华力未显示。这些键增加了药物和蛋白质结合的亲和性，同时，这也是相互作用特异性的原因，即参与氢键形成的各种质子供体和受体必须被准确放置到三维空间中。

缺乏这些催化间隙的蛋白质分子通常被认为不可作为药物靶点。例如，转录因子是一类普遍认为不可作为药物靶点的分子，就是因为它们通常缺乏催化间隙，并缺乏备受关注的药物结合的“口袋”。这些原因使诸如Myc和Fos之类的转录因子癌蛋白被由于不可作为药物靶点的分子。同时，也正是由于这些原因，许多参与肿瘤发生的激酶成为可作为药物靶点的分子。

转录因了缺少药物开发价值的一个例外是核激素受体，如雌激素受体和孕酮受体。由于它们具有激素结合结构域，总体来说这些受体蛋白对假配体的干扰是很敏感的，如他莫昔芬（tamoxifen)能够结合并拮抗雌激素受体的功能。药物化学家认为平均有1/5的细胞蛋白可作为药物靶点。具有可识别的催化功能和明显的药物开发价值本身并不意味着已经鉴定出其有前景的药物靶点。拿Ras癌蛋白的例子来讲，已经清楚地证明它異有催化活性——GTP酶活性。

海外医疗机构爱诺美康介绍，正是考虑到直接攻击Ras蛋白的困难性，一些研究策略将研究焦点转向修饰Ras蛋白的酶类从而使其恢复正常功能。由于RasGTP酶发挥Ras信号通路的负调控作用，在表达Ras的细胞中这一酶活性从来没有成为药物开发的靶点。抑制它的活性只会放大既存的由于氨基酸置换产生突变Ras癌蛋白导致的恶性效应。许多酪氨酸磷酸酶也会出现上述情况，它们的本来作用是逆转具有促细胞生长作用的酪氣酸激酶的活性，PTEN磷酸酶抑制PI3K作用的现象与此相似。