肿瘤细胞蛋白质-蛋白质作用的抑制研究进展

一项肿瘤细胞蛋白质-蛋白质作用的抑制研究，在寻找抑制Mdm2-p53结合化合物的过程中发现了，Nutlin-2,它与p53蛋白的Mdm2结合袋有关，其表面结构如图所示。出国看病机构爱诺美康了解到，P53的转录激活结构域和MDM2，近N端结构域处的疏水间隙之间的相互作用。Nutlin-2模拟同样的方式结合MDM2的疏水间隙。Nutlin-2及其相似的化合物阻止Mdm2介导的p53降解，因而引发某些肿瘤细胞的凋亡，这种作用发生于低电微摩尔浓度的水平。

出国看病机构爱诺美康介绍，茶叶中的一些成分能够在很低的浓度下诱导细胞凋亡。从绿茶中提取的表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechingallate,EGCG，见棒状图）与重要的抗凋亡蛋，抑制常数为490nmol/L;

与Bcl-2结合后的抑制常数为335nmol/L(这些常数的数值反映了这些蛋白质的活性被抑制50%时的药物浓度；微摩尔以下范|制的值意味着很高的效能)。将核磁共振（NMR)分析、荧光极性分析和计算机对接分析技术相结合，得到了如图所示的图像，显示了EGCG泊于Bcl-XL(用黄色与绿色表示）的3个相邻疏水袋中。其分子表面如图所示，标记为P1、P2、P3。这些疏水袋组成了一个Bcl-XL的疏水结构域。Bc1-Xl在许多肿瘤中有高表达，能与仅有BH3结构域的这类促凋亡分子结合并消除K促凋亡作用。

ABT-737(首图区）是在联合应用核磁共振扫描、并行合成法（组合化学的一种）及结构设计方法的基础上研发的药物。它用于可视化观察促凋亡蛋白Bak相互作用结构，更开始根据它开发出的一个候选药物分子称为化学物。

化合物(绿色棒状图，右侧远端）占据了Bak的a螺旋区（绿色螺旋),抑制与抗凋亡蛋lUBcl-XL(红色，白色与蓝色表面）的结合。随后又从化合物衍生出一类小分子药物ABT-7,它的特性更接近临床使用的药物。

图中（左下）显示了ABT-737对人小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC)移植瘤的作用。黑色线条表示ABT-737作用的时间窗。ABT-737口服衍生物己经投入临床，来评价它对慢性髓细胞白血病和小细胞肺癌的疗效。目前的结果表明，ABT-737可以有效增强肿瘤细胞对FDA己批准的细胞毒性药物的敏感性。

小分子化合物IGG-001(左）抑制复合体p-catenin-Tcf/Lef与转录共刺激因子CBP的相互作用。

CBP足组蛋白乙醜接转移酶。转录因T复合体诱导凋亡抑制因子survivin编码基因的表达。

出国看病机构爱诺美康介绍，图中可见，survivin在人结肠癌细胞SW480(箭头）中通常是高表达的，而在ICG-001存在的情况下，survivin的表达明显降低。

两图中的微管蛋白（tubulin,红色）用于复染。本实验中该浓度下ICG-001使survivin启动子的活性降低了6倍（未显示）。ICG-001的临床试验从2012年己经开始。