靶向蛋白质-蛋白质相互作用的药物研发进展

一项靶向蛋白质-蛋白质相互作用的药物研究，从分子间隙为药物开发提供了潜在靶点这一理论出发，许多类型的蛋白质-蛋白质相互作用也代表着一类可作为药物开发的靶点。出国就医机构爱诺美康了解到，毕竟，物理空间上互相接近的蛋白质之间的狭窄空间产生了一个高度特异的药物结合袋。因此，在这一间隙中插入药物分子会使蛋白质-蛋白质相互作用变得不稳定，甚至阻断这种作用。

出国就医机构爱诺美康介绍，这一抑制作用显而易见的候选分子是某些类型的细胞周期-CDK配对分子，它们的作用驱动着所有癌细胞的增殖。

不幸的是，许多通过设计药物分子阻止这些蛋白质_蛋白质相互作用的尝试并没有获得成功。从众多的失败中总结到了以下几点：两个蛋白质分子的相互作用涉及结合面的多个结合位点，这些接触位点的延伸超过了分子结构域。这些结构域远远地超过了药物分子的空间结构（这些药物分子通常有一个相连低的相对分子质量，通常<600)。因此，只有一小部分位于两个相关蛋白质之间的接触位点能够被单个药物分子阻断，大部分的相互作用基本上未受到干扰。

虽然上述观点被广泛认可，但2003年公布的一项研究结果则打破了这个观点，该研究表明一个小分子量化合物能够抑制Mdm2-p53复合体的形成。这一进展意味着从理论上讲在多种类型的人类肿瘤中，由pl4ARF表达缺失或Mdm2过表达而导致的p53缺失是可以通过药物处理而恢复的。

随后发现，从绿茶和红茶中分离到的天然化合物能够在较低浓度下阻断抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL对促凋亡蛋白BH3结构域的结合和中和作用。一个合成的Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w蛋白抑制剂能够和这些抗凋亡蛋白相互作用。这种抑制剂能在接近lnmol/L的浓度下与抗凋亡蛋白发生亲和作用。这一浓度比茶提取化合物的亲和力高两个数量级,另一个通过高通景筛选（HTS)得到的化合物1CG-001能够抑制(3-catenin与CBP(cAMP反应元件结合蛋白）的相互作用。CBP是一广泛作用的转录共激活因子，与(3-catenin共同作用诱导一些关键基因的表达，包括survivin和细胞周期蛋白D1等。其中survivin是一个重要的抗凋亡IAP蛋白。1CG-001和一个更有效（比ICG强20倍）的衍生物PRI-724都己经用于临床治疗白血

病、结肠癌和胰腺癌。紧随养这些开拓性工作，近几年，己经报道了很多靶向蛋白质-蛋白质相互作用的药物研发的成功案例。

出国就医机构爱诺美康介绍，这其中就包括Sos和Ras的相互作用，VEGF和PDGF与它们各自配体的配体-受体相互作用。激酶是一种很有前景作为药物靶点的细胞内分子，而且我们已经获得了许多成功的经验，但这些激酶只属于细胞内很小的一部分。我们己经看到，许多激酶发挥癌蛋白的功能，它们驱动着肿瘤的增殖，是具有精细催化作用的酶。在人类基因组中至少已经发现了518种编码不同激酶的基因，其中有90种编码酪氨酸激酶，在许多人类肿瘤中它们是主要的功能调控分子。