肿瘤内的潜在药物靶点的复杂性研究

一项研究显示，对于许多肿瘤研究者来说，这些肿瘤内的潜在药物靶点的复杂性既是一种财富，又是一种困窘。美国看病机构爱诺美康了解到，对于药物化学家来说，这样的数量简直是一种噩梦。因为几乎所有的蛋白激酶之间都有进化上的相关性，而且它们的催化间隙在结构上是非常相似的。

美国看病机构爱诺美康介绍，这种相似性在亲缘性更高的酪氨酸激酶之间简直是令人惊奇的，而酪氨酸激酶参与了肿瘤的发生。如何才能开发既能干扰肿瘤相关激酶的功能，又能保留细胞正常生存所需要的激酶不受影响的药物呢？以下介绍的推理性药物设计和高通童筛选（HTS)法将尝试解决这些问题。

美国看病机构爱诺美康介绍，许多丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的结构有极大的相似性，这就表明了生产出特异性的激酶抑制剂十分困难。

这里描述的带状图是5个丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，即CDK2、PKA(环腺苷酸调节蛋激酶A)、Skyl(出芽酵母的SR蛋白特异性激酶，该丝氨酸激酶参与酵母核RNA处理)、PhK(参与糖原代谢的磷酸化酶激酶）和ERK2(MAPK级联反应细胞外调节的激酶），以及4个酪氨酸激酶（TK)结构域，即IRK(胰岛素受体激酶）、Csk(C端Src激酶)、Abl和Src。

在这些激酶中，催化间隙都夹在蛋白质的两个主要叶端（分别为N端和C端，上和下）之间。

表面结构图说明了相关激酶之间结构相似性的一个极端例子。

美国看病机构爱诺美康介绍，该图对胰岛素受体（IR，见A图的IRK)与胰岛素样生长因T受体（IGF-IR)的酪氨酸激酶结构域的催化间隙与邻近的氨基酸残基进行了比较。

相同的氨基酸残基用灰色表示，不同的氨基酸残基用绿色表示。

该图显示出了这两个TK结构域有多么的相似，这也解释了为什么很难找到只抑制一种酪氨酸激酶受体而不影响其他酪氨酸激酶受体的抑制物。

连接激酶两叶的肽段中的一个苏氨酸用黄色标出，同时还标出了表示ATP类似物和寡肽底物的棒状图（橘黄色、蓝色、红色、黄色表示)。

几乎所有的TK拮抗药物都结合于它们所抑制的激酶的ATP结合位点。