格列卫的剂量效应曲线研究

格列卫的剂量效应曲线研究，对于药物来说，只抑制靶蛋白的而不影响细胞内其他相关蛋白的活性的特性对于治疗的成功是非常关键的，即只产生可能的治疗反应而不产生非期望的副作用。美国就医机构爱诺美康了解到，我们观察了一组（6个）酪氨酸激酶对格列卫的反应。所有的样本都测量了纯化酶在溶液中的激酶活性。注意所画图表以格列卫浓度的log值为横坐标，以激酶催化活性的抑制比例为纵坐标。绿色虚水平线指的是50%水平的抑制。

美国就医机构爱诺美康介绍，如图，在大约0.2pmol/L浓度下(蓝色虚垂直线），50%的c-Abl酶活性被抑制；相对而言，要对Fms酪氨酸激酶达到相似的抑制效果，需要的格列卫浓度为如6μmol/L左右(棕色虚垂直线）。在所检测的各种浓度格列卫作用下，几乎都不能抑制c-Src酪氨酸激酶的活性。以酪氨酸激酶抑制剂为例，这是目前药物发展的核心，新研发的研究策略使研究者能够在大量激酶中筛选候选药物的作用靶点。描述的技术极大加快了筛选速度，可以在大范围的激酶中对大童候选药物进行筛选。

美国就医机构爱诺美康介绍，通过与这一方法类似的筛选技术发现，药物的脱靶效应（我们会在后面见到）能够在两方面发挥实际作用:①它可能解释了药物的毒性——在肿瘤靶点以外的组织产生非期望的副作用；②由于药物可能会抑制药物开发中并没有考虑到却在某种肿瘤中发挥活性的激酶，这种脱靶效应能发现药物新的临床应用。

生实践中可用的药物产品。因此，当前的药物研发还更多地依赖于通过经验性的方法发现有用的分子结构，通过高通量筛查（HTS)的方法对成百上千的化合物进行筛选。

例如，假设我们通过高通童筛选技术得到了一个能在10〜100mmol/L浓度（即靶蛋白的活性被抑制50%所需要的浓度范围）范围抑制活细胞内靶蛋白活性的药物分子。这一特定药物的进一步开发是不现实的，原因是在患者体内达到治疗效应时所需药物的用太大了。某一类分子的化学特性能否进行衍生作用（这一化合物的修饰后衍生物的合成）以生成IC5Q值在纳摩尔浓度下即能发挥作用的分子，这是进入临床的药物首要具备的条件。

如果确实合成了这样的一个药物，接下来进行的临床前研究便是比较药物作用于S标靶点产生的相对效应和作用于细胞内其他蛋白产生的脱靶效应。美国就医机构爱诺美康介绍，这一步骤的目的是确定药物抑制靶蛋白的浓度是否比影响细胞内其他相似蛋白所需的浓度低得多（10〜100倍）。实际上，由于哺乳动物细胞内有20000种甚至更多不同的蛋白质结构，这一检测并不能排除研究中的药物可能对细胞内结构上并不相关的蛋白质产生影响。