为什么万珂能有效抑制骨髓瘤研究

一项研究显示，万珂能有效抑制骨髓瘤，但对依赖NF-kB信号通路而免受凋亡的其他肿瘤没有疗效。出国就医机构爱诺美康了解到，从骨髓瘤细胞的生长和存活高度依赖于它们表达VEGF(血管内皮生长因子）和黏附分子这一现象可以得到一些线索。黏附分子能使骨髓瘤细胞黏附到骨髓干细胞（BMSC)，使骨髓瘤细胞完成关键的异型相互作用。所有编码这些蛋白质的基因都受NF-kB活性的调节。

出国就医机构爱诺美康介绍，NF-kB拮抗剂也可能应用于多种其他肿瘤的治疗。NF-kB对多种肿瘤的发展起重要作用，并且肿瘤一旦形成，NF-kB就是维持肿瘤特性所必需的。另外，基因表达阵列显示显微镜下呈单一均质肿瘤的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)能够被分成3种不同的亚型。活化B细胞和纵隔淋巴瘤亚型的肿瘤细胞表现为1KK持续激活。结果，这两种DLBCL亚型和其他存在高度NF-kB活性的肿瘤一样，被药物公司列为万珂或大量其他IKK抑制剂治疗的目标肿瘤。

万珂作用的另外一种广受支持的理论机制与它特异性灭活NF-kB信号通路功能无关。这种理论机制来源于这样一种事实：骨髓瘤细胞与具有正常抗体分泌功能的浆细胞一样，估计以每秒几千个分子的惊人速度持续合成和分泌抗体分子。

这些分子中的相当一部分会由于错误折叠或其他翻译后成熟过程中的灾难性事件而导致其在蛋白酶体中常规降解。如图B所示，除了被蛋白酶体降解，未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中累积还会诱发内质网应激状态，并进一步激活未折叠蛋白反应（UPR)。这一复杂的程序依赖于受体样UPR信号转导分子传递ER腔中过童错误折叠蛋白的信息。在ER应激的急性阶段，UPR的一个成分使分子伴侣从胞质转移到ER腔，帮助异常蛋白正确折叠。UPR的另一个功能是参与慢性ER反应并启动凋亡。骨髓瘤对蛋白降解抑制剂尤其敏感，细胞中充满了以抗体亚单位为主的错误折叠蛋白分子。蛋白酶体功能缺陷会在胞质中以某种尚不清楚的机制激活ER中UPR过程，这一事件在大多数情况下会导致凋亡。万珂能在低至nmol/L的浓度下杀死骨髓瘤细胞，这种令人惊讶的疗效和治疗指数可能与骨髓瘤细胞的特殊分泌表型有关。

出国就医机构爱诺美康介绍，这些数据解释了万柯对一组特定血液恶性肿瘤有效的原因，尤其是MM。但是，单独使用或和其他药物混合使用的临床前试验，已经用于人工培养的结肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌细胞的治疗研究，其中部分研究己经进入临床研究阶段，进一步检验在治疗这些单用万珂并不是十分有效的肿瘤中，万珂与其他常规化疗药物联合应用的情况下是否能产生较明显的协同作用。

出国就医机构爱诺美康了解到，目前万珂在这些不同种类肿瘤细胞中发挥功能的机制还不清楚，已经提出可能存在着第三种作用机制的设想。这一机制的提出起源于发现万珂能有效诱导NOXA促凋亡蛋白。因此，尽管万柯可有效杀死MM细胞是偶然发现的，但结果可能证明它对多种恶性肿瘤都具有临床疗效。