阿柏西普，抑制肿瘤生长血管生成和转移的临床试验研究

一项研究报告，阿柏西普是人重组融合蛋白，主要由人类IgGl的FC片段与VEGFR-1进行融合。国外看病机构爱诺美康了解到，诱饵蛋白通过与VEGF-A,VEGF-B和P1GF结合，阻止这些配体与VEGFR-1和VEGFR-2结合活性，而贝伐单抗仅仅结合VEGF-A(图1)。VEGF-A为肿瘤血管生成的重要调节因子，并且在绝大多数恶性肿瘤中高表达。PIGF通过增强VEGF-A的表达促进血管的生成。

国外看病机构爱诺美康介绍，接受过抗血管生成治疗的转移性肾癌中PIGF水平升高，提示PIGF可能与抗血管生成耐药相关。此外，与贝伐单抗相比，阿柏西普与VEGF-A和其家族受体具有更高的亲和力。临床前实验证明阿柏西普能够抑制肿瘤生长、血管生成和转移。能够改善胰腺癌、卵巢和肾癌小鼠的生存期。阿柏西普联合细胞毒性药物，曲妥珠单抗或放疗较阿柏西普单独应用，对于转移瘤模型具有更高抑制血管作用。

在I期临床试验中，47例复发实体瘤或非霍奇金淋巴瘤接受阿柏西普静脉注射，剂量的应用范围为0.3~7.0mg/kg。剂量:为7.0mg/kg时，主要的剂量限制性毒性(DLT)为直肠溃疡和蛋白尿。阿柏西普联合不同化疗方案也在多种晚期实体肿瘤中进行评估，联合的方案包括FOLFOX4、伊立替康+5-FU+亚叶酸钙、多西他赛、顺铂和吉西他滨。在I期试验中，阿柏西普(2,4和5mg/kg)联合FOLFOX4治疗进展期肿瘤，未发生剂量限制性毒性。3级或更高的毒性反应包括：中招粒细胞减少、血小板减少、高血压、蛋白尿、出血(右4mg/kg出现1例出血性卒中）、发热性中性粒细胞减少、深静脉血栓形成。在转移性结肠癌中，可观察到部分缓解。

国外看病机构爱诺美康介绍，一项剂量爬坡临床试验评估了阿柏西普联合伊3替康、5-FU及亚叶酸钙的治疗方案。阿柏西普剂量分别为2mg/kg,4mg/kg,5mg/kg和6mg/kg,每2周1次。在4mg/kg时，剂量限制性毒性主要为持续2周以上的3级蛋白尿、急性肾病综合征及血栓性微血管病；在5mg/kg时，剂量限制性毒性主要为口腔炎和反流性食管炎；

在6mg/kg时，剂量限制性毒性主要为粒细胞减少性发热，3级口腔炎和由于肠梗阻引起的3级腹部疼痛。阿柏西普4mg/kg联合伊立替康、5-FU及亚叶酸钙作为进一步研究的联合方案。药代动力学研究显示游离阿柏西普半衰期<l~3d，与VEGF结合，半衰期为18d。

阿柏西普联合FOLnRI在III期VELOUR试验中已证明可使患者受益。

该研究人组的患者之前接受以奥沙利铂为基础的化疗方案，无论之前是否接受过贝伐单抗，随机接受roLFIRI联合阿柏西普4mg/kg或安慰剂，每2周为一个周期。

阿柏西普组及安慰剂组客观缓解率分别为19.8%和11.1%(P=0.0001)。与对照组相比，阿柏西普组具有更高的PFS(6.9个月vs 4.67个月)。

亚组分析显示，之前接受贝伐单抗并不影响阿柏西普对PFS和OS影响，尽管研究并不能说明实验组之间疗效存在差别。

毒性反应方面，阿柏西普与其他抗血管生成药物一致与IFL联合或不联合贝伐单抗III期临床试验所报道的毒性反应相比，应用贝伐单抗后，3~4级蛋白尿的发生率比阿柏西普更高(7.5%0.8%)，而出血(2.8%VS.3.1%)和高血压(11%VS11%)发生率相似。

国外看病机构爱诺美康介绍，同样来AML18147研究显示，应用阿柏西普或贝伐单抗联合FOLHRI可以作为之前应用含奧沙利铂治疗方案后病情进展后的选择。

在二线治疗中，应用阿柏西普和贝伐单抗获益是相当的：在ML18147研究中，在二线治疗转换应用细胞毒性药物并持续应用贝伐单抗可提高1.4个月的中位生存期，在VELOUR试验中，FOLFIRI基础上联合阿柏西普同样也可提高1.4个月的生存期。在心血管相关不良事件发生频率方面，阿柏西普比贝伐单抗组发生率更高。

价格方面，阿柏西普平均每个月费用为11063美元，是贝伐单抗治疗费用的2倍。正是因为这个原因，阿柏西普目前不推荐常规应用于含奥沙利铂方案进展后的晚期转移性结肠癌，直到有充足的证据。