IKK/NF-kB通路的激活与结肠炎致癌作用的研究

一项研究显示，IKK/NF-kB通路的激活总是与结肠炎及肥胖相关的致癌作用相关。赴美就医机构爱诺美康了解到，有趣的是，考虑到靶基因的表达情况，TNF调节的NF-kB激活的预后可能选择性地依赖于受刺激的组织或细胞类型。NF-KB不仅在恶变前上皮细胞中发挥原有作用，也调节了淋巴细胞浸润及巨噬细胞的激活。在正常生理状态下，NF-kB应答具有自限性，并受负反馈调节的控制然而在肥胖诱导的慢性炎症中，基质血管组成中的免疫细胞持续释放细胞因子导致IKK持续激活，从而下调NF-kB活性。

赴美就医机构爱诺美康了解到，除IKK的持续激活外，NF-kB促肿瘤效应还包含其他细胞内机制。包括STAT3在内的转录因子持续激活在NF-kB依赖的肿瘤发生中发挥着作用。在肿瘤中，依靠p300的乙酰化作用调节细胞核中经典的NF-kB复合物(p50/RelA)。STAT3经由p300调节的RelA乙酰化来启动并维持NF-kB活化。重要的是，NF-kB靶基因编码的细胞因子及生长因子，是STAT3的关键激活物。有趣的是，其他如IL-17的炎症细胞因子，通过NF-kB调节IL-6表达来启动STAT3激活。与这个数据一致的是，多种炎症调节剂，如IL-6、COX2、IL-17及IL-23的表达同样依赖作为RELA共转录因子的STAT3。

对CAC中IL-6作用的研究显示，敲除这类因子的小鼠发生结肠腺瘤较CAC模型对照组更少，体积也更小。此外，使用可溶性gP130-Fc融合蛋白来药物性抑制共同信号受体gpl30,也可导致肿瘤数量及大小在暴露于CAC模型的动物中降低。一致的是，CAC小鼠模型的肠细胞中gP130基因激活促进肿瘤生长及数量增高,反之无论内皮细胞中STAT3是否缺失，AOM+DSS诱导的肿瘤发生率及体积均显著降低。在CAC模型中，IL-6主要由髓样细胞产生，其次是肿瘤发生时由固有层的巨噬细胞及树突状细胞产生，在肿瘤进展过程中由T细胞产生。这可能是在CAC肿瘤发展过程中肠细胞持续损伤及死亡中炎症反应高度激活的结果。

另一方面，尤其是在散发的及肥胖相关性结直肠癌患者中，上皮细胞、癌细胞及肿瘤相关成纤维细胞也能够参与产生IL-6。

赴美就医机构爱诺美康介绍，这些数据提供了充分的证据显示，在肥胖相关结直肠癌中，TNF-a通过启动对IKK/NF-kB通路的持续刺激来参与致病。此外，在IL-6,STAT3及NF-kB之间的相互作用也可能在其中发挥作用。