肺癌EGFR基因突变的研究进展

2004年，来自美国两个不同实验室的工作人员分别发现了EGFR基因突变。美国看病机构爱诺美康了解到，EGFR突变位于酪氨酸激酶外显子18〜21区域，EGFR基因突变后可以导致其信号通路不依赖胞外EGF、TGF-α等配体的激活而自行活化。

美国看病机构爱诺美康介绍，EGFR激活后通过PI3K-AKT、RAS-MEK-ERK和STAT信号通路对癌细胞生长、增殖和迁移起至关重要的作用。

目前已经发现的抑突变有40多种，其中经常见的激活突变是19号外显子框内缺失（in-frame deletion)突变和21号外显子858密码子错义突变(导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R)，占所有突变的80%以上。具有敏感突变(19外显子缺失和21外显子点突变）的肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)高度敏感。当前，EGFR突变检测常规用于筛选晚期NSCLC患者是否一线适合EGFR-TKIs治疗，而部分少见突变患者对于首代和第二代的EGFR-TKIs药物也表现出了一定的敏感性。

目前认为20号外显子插入突变以及T790M突变对于首代和第二代的EGFR-TKIs药物存在耐药，而20号外显子插人突变是否也对第三代EGFR-TKIs耐药，目前尚未有相关的数据。

即使对EGFR-TKIs药物高度敏感的患者，经过EGFR-TKIs治疗后不可避免地会出现获得性耐药。获得性耐药原因的阐明，帮助找到了有效克服耐药的途径。

美国看病机构爱诺美康介绍，有研究表明，50%~60%的患者经过首代EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药原因是T790M突变所致。T790M突变产生的原因目前有两种可行性解说，一种是治疗前就存在，经过EGFR-TKIs药物压力选择后，T790M突变变为优势克隆;另一种解释为T790M突变作为再次突变而产生。T790M也是突变中非常重要的驱动基因突变，目前众多第三代EGFR-TKIs如AZD9291、C01686等对T790M突变所致的获得性耐药显示出了良好的疗效，已有数个多中心III期研究探讨其在一线、二线以及后线治疗中的地位。