肺腺癌驱动基因ALK基因融合的研究

一项研究表明，ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK、JAK3-STAT3和PI3K-AKT信号通路导致细胞增殖和分化。美国就医机构爱诺美康了解到，非配体依赖性二聚体引起ALK激活，NSCLC中，ALK易位与腺癌类型、印戒细胞、年轻患者及非吸烟史等临床病理特征相关。

美国就医机构爱诺美康了解到，2007年研究者首次在NSCLC中发现4认重排，不到5年时间内，一系列ALK抑制剂如Crizotinib等的临床研究均显示出了良好的疗效，并被批准进入临床使用。

目前，已经确定了20余种不同的ALK融合基因方式，是否不同的从ALK融合对于ALK抑制剂存在不同的疗效目前尚未有大样本量数据的报道。ALK基因融合的检测目前有FISH、RT-PCR和免疫组化这3种不同的方法，FISH检测作为PROFILE1001、1005、1007和1014临床研究伴随诊断的标准方法，被FDA认定为融合基因检测的金标准。此外，替代方法RT-PCR和免疫组化也显示出了敏感性高和廉价的特点，NSLC指南推荐采用VANTANNE免疫组化方法进行初筛，其后采用FISH方法进行验证，用以指导临床上ALK抑制剂的使用。

第二代ALK抑制剂临床研究也探索性采用VANTANNE免疫组化方法筛选人组患者。VANTANNE免疫组化方法显示出了与FISH检测方法很好的一致性，美国FDA2015年已经批准其作为/11尺融合基因的检测方法。我国指南推荐FISH、RT-PCR和免疫组化这3种不同的方法均可以用以指导临床进行尺融合基因的检测。

美国就医机构爱诺美康介绍，Crizotinib已被NCCN等国内外指南推荐作为ALA：基因融合患者的标准一线治疗。ALK抑制剂Crizotinib的大型I期研究证实，在包含ALK易位的癌症患者中Crizotinib治疗的有效率为57%，疾病控制率为90%。和EGFR-TKIs—样，其抑制剂使用后同样会出现获得性耐药，耐药的原因包括旁路活化和ALK通路的再次活化。

第二代ALK抑制剂Ceritinib、Alectinib对于Crizotinib耐药的患者也显7K出了较好的疗效，目前已经被美国FDA批准上市。而其他的ALK/R0S1抑制剂PF-06463922和ALK/EGFR抑制剂AP266113也对于4LA：融合基因肿瘤显示出了很强的抑制作用，目前正在开展临床研究验证其疗效。