肺腺癌胞内信号转导途径的研究

一项研究表明，肺鳞癌胞内信号转导途径，通过二聚化促进胞内区相互作用形成激酶活性并完成胞内区酪氨酸残基的磷酸化。海外医疗机构爱诺美康了解到，表皮生长因子EGF诱导表皮生长因子受体EGFR胞外区进行构象变化，磷酸化的胞内区作为结合位点，招募其他信号分子并依赖RTKs活性完成对下游信号分子的磷酸化，启动信号转导通路。

海外医疗机构爱诺美康了解到，其中酪氨酸激酶亚区，随着二聚体的形成及C-末端酪氨酸的磷酸化，而被激活是EGFR的胞内信号转导的首步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2(SRC homology-2)结构域或者PTB(phosphotyrosine binding)结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点，这些信号分子包括衔接蛋白(如HSC、CRK、GRB2、GRB7、Gab1、BDok-R)、激酶(如SRC、CHK和PI3K)幻和蛋白酪氨酸激酶(如SHP1和SHP2)。这些信号分子依赖RTKs活性完成对下游信号分子的磷酸化，启动信号转导通路，其中关键的信号通路包括丝裂活化酶原蛋白激酶(MAPK)通路和磷脂酰肌醇激酶(PI3K)通路。

(―)MAPK通路

海外医疗机构爱诺美康介绍，作为EGFR的靶分子，MAPK包括Erkl/2、Erk5、Jnks、p38等不同种类。活化的MAPK可以调节各种转录因子及其他胞内蛋白的活性。紧随着近膜信号的发生，如She和Grb2聚集到酪氨酸磷酸化的受体上后，鸟苷酸交换因子S〇S结合Gr2,活化RAS蛋白，随后诱导丝氨酸苏氨酸激酶RAF和MEK1/2激酶特异性激活Erkl/2,结果通过调节转录因子，如Elk-1、c-Fos提高基因表达水平。

(二）PI3K通路

海外医疗机构爱诺美康介绍，配体激活EGFR后,Gabl被磷酸化，其C末端成为PI3K的调节亚基P85的结合位点，招募大量的PI3K;N末端的PH结构域可结合细胞膜上的PIP2,在EGF的刺激下，PIP2磷酸化形成PIP3;PIP3继续与PDK1(3-磷酸肌醇依赖性激酶）上的PH结构域结合，后者又通过自身的PIK-pocket作用于PKB、S6K、SGK、AGC等蛋白激酶底物。其中，AKT是PI3K下游一个重要的靶分子，通过使大量蛋白（包括调节FasL表达的Forkhead家族转录因子、CaSpase-9、GSK-3B、NF-KB)的磷酸化来调控细胞的存活和凋亡。

(三）各信号通路之间的交联（cross-talk)

海外医疗机构爱诺美康介绍，MAPK通路、PI3K通路等信号转导不是孤立存在的，各个信号通路之间存在着交联，使细胞的结果效应得到多种因素的综合调控。

MAPK通路中的Erk在不同配体刺激下活化后，可影响PI3K通路。EGF刺激下Erk的活化会降低Gabl酪氨酸的磷酸化程度，减弱Gabl与PI3K的结合，从而抑制PI3K通路。相反，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF)刺激下Erk的活化可以促进Gabl与PI3K的结合，进而增强PI3K通路。PI3K通路中的PKB也参与到RAS-MAPK通路中，PKB的活性受到RAF的磷酸化程度抑制;负调控PI3K通路的PTEN又可抑制EGF诱导的MAPK通路。