可逆性抑制剂吉非替尼的结构和药理作用的研究

一项研究显示，吉非替尼是一种可口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs),为合成的苯胺喹唑啉化合物。美国就医机构爱诺美康了解到，吉非替尼（ZD1839,lressa)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)>7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺(图1)，可以使癌细胞的细胞周期停滞于G₁期。

图1 吉非替尼分子结构示意图

美国就医机构爱诺美康了解到，2项多中心的双盲随机对照II期临床试验：IDEAL 1和IDEAL 2于2003年完成，结果显示吉非替尼对既往接受过化疗的NSCLC有效。美国食品与药物管理局（FDA)在III期临床试验尚未完成时，就启动绿色通道，批准吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌NSCLC的三线治疗药物。随着多个III期临床试验如IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002等试验结果的陆续公布，吉非替尼作为晚期NSCLC的一线治疗药物之一的疗效也得到越来越充分的证据支持。

图2 吉非替尼抑制不同激酶的IC5Q

美国就医机构爱诺美康了解到，可逆性抑制剂吉非替尼的药理作用，药理活性和药代动力学特征。

1.药理活性吉非替尼抑制纯化HER1/EGFR酪氨酸激酶IC₅₀为23~79nmol/L，抑制整个细胞HER1/EGFR酪氨酸激酶IC₅₀为80nmol/L。口服有效，作用具有高度选择性，对其他受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶作用很小(图2)。

多项临床前研究均证实吉非替尼具有广泛的抗肿瘤作用:在体外它能诱导人肿瘤细胞系凋亡、抑制促血管生成因子的分泌；在体内，能广泛抑制人肿瘤细胞裸鼠荷瘤生长和血管生成;并能增强化疗药物(包括顺铂、卡铂、奥沙利钼、多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、托泊替康等)、放疗及激素等抗肿瘤作用;除了NSCLC，它在体外对其他人类肿瘤也有效，包括头颈部肿瘤、口腔肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢肿瘤和结肠癌，其IC₅₀在0.05~10μmol/L之间。

2.药代动力学特征

(1)吸收和分布：口服给药后，吉非替尼吸收缓慢，血浆峰浓度出现在给药后的3〜7小时，平均吸收生物利用度为60%，食物对吉非替尼生物利用度的影响不明显。静脉给药后，吉非替尼在体内分布广泛，稳态时的平均分布容积为1400L。吉非替尼与血浆蛋白[血清白蛋白及α-酸性糖蛋白（AAG)]的结合率近90%，且与药物浓度无关。

(2)代谢和消除:吉非替尼在人体内经过广泛的肝酶代谢，主要代谢酶是CYP3A4。吉非替尼代谢的3个生物转化位点已被确定:N-丙基吗啉类的代谢、喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。

美国就医机构爱诺美康介绍，在人血浆中分离到的代谢物有5种，其中只有0-去甲基吉非替尼与吉非替尼结构相似，尽管在独立酶检验中这种代谢物具有与吉非替尼相似的抑制EGFR酪氨酸激酶活性，然而在细胞实验中，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用只有吉非替尼的1/14。吉非替尼主要通过肝脏清除，静脉给药后，总的血浆清除率为595ml/min，清除半衰期（t_1/2）为48小时。86%的代谢产物由粪便排泄，约4%通过肾脏以原形和代谢产物的形式清除。