某些化疗药物与EGFR-TKIs联合有增效作用的研究

一项基础研究显示，某些化疗药物与EGFR-TKIs联合有增效作用。赴美就医机构爱诺美康了解到，目前有4个大样本国际多中心EI期临床研究对比化疗+EGFR-TKIs与化疗+安慰剂一线治疗晚期NSCLC(图)，均未取得疗效的改善。

图1 化疗联合EGFR-TKIs的四个III期临床试验

赴美就医机构爱诺美康了解到，INTACT研究（Iressain NSCLC Trail Assessing Combination Therapy)INTACT1和INTACT2是2个随机、安慰剂对照的II期临床试验，评价吉非替尼联合化疗在晚期NSCLC—线治疗中的作用。

INTACT1共人组1093例晚期NSCLC患者，随机接受吉西他滨联合顺铀+吉非替尼(250mg/d)/吉非替尼(500mg/d)/安慰剂，研究显示3组的MST分别为9.9个月、9.9个月和11.1个月（P=0.4560);1年生存率分别为44%、41%和43%;ORR分别为44.8%、50.3%和49.7%，均无明显差别，但也未出现预期之外的不良事件。

INTACT2研究中，1037例患者随机一线给予紫杉醇联合卡铂+吉非替尼(250mg/d)/吉非替尼(500mg/d)/安慰剂，MST分别为9.8个月、8.7个月和9.9个月（P=0.638)，1年生存率分别为42%、41%和37%，ORR分别为28.7%、30.4%和30.0%，也均无显著性差别，虽然在吉非替尼组观察到剂量相关性的腹泻和皮疹，但也无预期之外的不良事件发生。

这两个研究的结果均显示常规化疗联合吉非替尼不能进一步改善总体生存。

赴美就医机构爱诺美康介绍，TALENT试验TALENT研究是一项吉西他滨/顺铂（GP)方案联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的多中心DI期随机对照双盲研究，在美国之外的其他国家和欧洲共27个国家进行，共入组了1172例初治晚期NSCLC患者。

试验组采用6周期吉西他滨和顺铂联合化疗，同时口服厄洛替尼150mg/d直到疾病进展，入组患者大多为白种人。结果厄洛替尼组的MST为301天，而安慰剂组为309天，两组差别无统计学意义。

结果提示GP方案联合厄洛替尼不能增加疗效，但患者耐受性良好，主要是轻度到中度的皮疹和腹泻。Miher等对TAIENT研究进一步分析发现不吸烟者接受联合厄洛替尼治疗者和安慰组的MST分别为23个月和10个月（HR=0.49)，差异具有显著性，提示选择合适人群接受化疗联合EGFR-TICIs是关键。

TRIBUTE试验TRIBUTE是比较6周期的PC方案联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的随机对照双盲ID期临床研究，参与该研究的为美国150个中心的1079例患者。厄洛替尼组的ORR为21.5%、MST为10.8个月，而安慰剂组分别为19.3%和10.6个月，两组之间差异无统计学意义。

同样，研究认为厄洛替尼不能提高PC方案的疗效。进一步分析显示生存期超过4个月且厄洛替尼治疗直至肿瘤进展的患者生存期显著延长。生存期超过4个月的861例患者中，厄洛替尼组MST为13.6个月，而安慰组为12.2个月(P=0.04);生存时间超过6个月的740例患者中，厄洛替尼组MST为15.4个月，而安慰组为13.8个月(P=0.007)。

赴美就医机构爱诺美康介绍，以上4个大型III期临床研究结果显示，无论近期疗效ORR和TTP，还是生存率和时间，EGFR-TKIs联合化疗并不比单纯化疗的疗效好。因此，对于非选择性晚期NSCLC，不推荐采用化疗联合EGFR-TKIs的治疗策略。

分析其原因可能是多方面的:化疗和EGFR-TKIs针对同样的细胞群，化疗的效果掩盖了EGFR-TKIs的作用;化疗直接和间接影响了EGFR的功能和(或)表达，使得EGFR-TKIs相应靶点表达下降或消失，影响疗效;化疗与靶向药物在细胞周期方面相互拮抗，细胞毒药物主要作用于细胞周期的M期，EGFR-TKIs诱导细胞停滞于G₁期，从而减少了化疗有效的S期与M期细胞数目。