TKIs序贯化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究

一项研究表明，EGFR-TKIs联合同步化疗取得阴性结果，究其原因目前分析认为两者细胞周期上相互干扰。出国看病机构爱诺美康了解到，EGFR-TKIs导致肿瘤细胞停止于G,期，而化疗主要作用于S期与M期细胞，先用EGFR-TKIs则肿瘤细胞周期被阻止于G1期，从而导致化疗敏感的细胞群体明显下降，而产生相互干扰。因此，同时联合应用的失败，并不排除序贯应用的可行性。

出国看病机构爱诺美康了解到，一些研究探讨了EGFR-TKIs与化疗序贯应用在晚期NSCLC治疗中的价值。

1. FAST-ACT试验假设如果先使用化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKIs进一步增强该效应，两者序贯治疗是否可能发挥疗效叠加作用？FAST-ACT就是首个建立于上述理论基础上的一个II期临床研究。

来自7个国家的154例患者(94%为亚裔)在接受含铂吉西他滨化疗的同时随机口服厄洛替尼/安慰剂150mg/d dl5〜28,病情稳定及有效患者继续服用厄洛替尼150mg/d或安慰剂，直至病情进展或毒性不可耐受。结果显示厄洛替尼组(n=76)和安慰剂组（n=78)8周时无进展率（NPR)分别为80.3%vs.76.9%，无显著性差异，但ORR分别为36.8%仍24.4%，PFS分别为7.2个月vs.5.5个月（P=0.005)，并降低疾病进展风险43%，差异具有显著性。该联合方案患者耐受性也较好，证实厄洛替尼与一线化疗序贯得当，可显著延缓疾病进展。

FAST-ACT研究似乎让人看到EGFR-TKIs与化疗序贯应用的曙光，但是这种联合模式是否为更佳模式，还需要级别更高的临床研究证据来验证。III期临床研究FASTACT-II有关结果已经陆续公布。在FASTACT-II的研究中，既往未经治疗的IB/IV期NSCLC，随机分到吉西他滨(dl、d8)+顺钴/卡铂(dl)+厄洛替尼（dl5〜28)，每4周给药1次，共6个周期，之后厄洛替尼150mg/d维持治疗至疾病进展;吉西他滨（dl、d8)+顺铂/卡铂（dl)+安慰剂（dl5〜28)，每4周给药1次，共6个周期，之后安慰剂维持至疾病进展。

主要研究终点为PFS。研究结果显示，化疗联合EGFR-TKIs组的PFS长于化疗联合安慰剂组（HR=0.57,95%CI:0.47~0.69;P<0.0001);OS也延长（HR=0.79，95%CI:0.64〜0.99;Z^O.0420)。

在入组研究的451例患者中，有210例是EGfT?突变状态未知的患者，其中104例人化疗联合EGFR-TKIs组，106例为化疗联合安慰剂组。五突变状态未知患者的亚组分析显示，化疗联合EGFR-TKIs组与化疗联合安慰剂组的PFS为7.1个月和6.0个月（HR=0.61，P=0.0011);OS为18.1个月和16.2个月（HR=0.98，P=0.6431)。化疗联合EGFR-TKIs组毒副反应的发生率、严重程度均与化疗联合安慰剂组相当，而化疗联合EGFR-TKIs组中患者的生活质量更好。

2. 厄洛替尼序贯多西紫杉醇 Davies等探讨了厄洛替尼与多烯紫杉醇2种不同联合方式的I期临床研究，A组采用每周大剂量厄洛替尼，B组采用第2〜16天口服常规量的厄洛替尼，2组化疗方案均采用多西紫杉醇，75mg/m²,第1天应用，每3周重复。共有20例患者参加该项研究。研究发现B组联合模式优于A组，10例患者中，1例CR，3例轻微缓解和2例SD，DCR高达50%。为此，他们选择B组联合模式进行II期临床研究，共有37例接受过多线化疗的晚期NSCLC患者参加了这项II期研究，半数患者吸烟;取得了35%的缓解率，5.8个月的PFS，显示出了较好的疗效。

3. CALGB 30406入组患者为IIIB/IV期NSCLC,不吸烟，腺癌，随机接受一线厄洛替尼或厄洛替尼联合PC(6个周期)后厄洛替尼单药维持，主要研究终点为PFS，并探索性分析TKI疗效与EGFR和KRAS突变之间的关系。研究结果显示，两组PFS未见显著性差异(5.0个月vs.6.6个月；p=0.1988)。亚组分析显示，两种治疗方式均对EGFR突变的患者有更高的生存获益(厄洛替尼单药组:PFS 14.1个月VS.2.6个月，0S 31.3个月VS.18.1个月；厄洛替尼联合PC组:PFS 17.2个月vs.4.8个月，0S 38.1个月vs.14.4个月)。

迄今为止，出国看病机构爱诺美康介绍，EGFR-TKIs与一线含铂化疗同步联用的研究均未显示生存获益，序贯或交替显示出一定的希望。由于受检测条件限制，我国仍有80%的初诊NSCLC患者突变状态未知。对于EGFR突变状态未知的患者，FAS-TACT-II模式、EFGR-TKIs与化疗交替治疗能延长患者的PFS和0S，不增加患者的毒副反应，并且能够改善患者的生活质量。由于肿瘤存在的异质性，交替治疗或许能给患者带来更好的疗效，这一点值得探索。