EGFR-TKIs所致皮疹的原因研究

EGFR-TKIs所致皮疹的原因目前尚未完全明了，目前主要认为是由于表皮基底层角质细胞的EGRF信号通路受抑所致。美国就医机构爱诺美康了解到，一般在用药7~10天出现皮疹。Perez-Sder等进行的II期临床试验中发现，皮疹患者的生存明显延长，无皮疹和1级、2/3级皮疹患者的生存期分别为1.5个月、8.5个月和19.6个月（P<0.0001)，提示皮疹是EGFR-TKIs临床获益的信号。与0级皮疹患者相比，1级和2级或以上皮疹患者的ORR和DCR均显著提高。

美国就医机构爱诺美康了解到，BR.21研究显示，76%口服厄洛替尼的患者出现了皮疹，而对照组中仅为17%，与0级皮疼相比，1级和2级或以上皮疹患者的PFS显著延长(3.2个月VS.1.7个月；4.0个月vs.1.7个月，P<0.001)，OS期也显著延长(图1)，分别为3.3个月、7.1个月和11.1个月。

图1 BR.21中皮疹和疗效的相关性

TALENT研究中，各级别皮疹的OS有显著差别，0、1、2、3级皮疹的OS分别为7.4个月、10.6个月、10.3个月、12.7个月（P=0.0001)。TRIBUTE研究中，厄洛替尼组的0、1、2、3/4级皮疹患者的OS分别为8.4个月、10.8个月、13.5个月和13.2个月。

皮疹的发生率与药物的暴露浓度可能呈正比。厄洛替尼的各级皮疹和3/4度皮疹发生率分别为76%和9%(BR.21研究)，吉非替尼则分别为37%和2%(ISEL研究)。厄洛替尼剂量为150mg/d时的AUC0~24和Cmax分别为38420ng/ml和2120ng/ml;吉非替尼剂量为225mg/d时则分别为5041ng/ml和307ng/ml，吉非替尼如需达到与厄洛替尼相同的药物浓度，需要约3倍常规剂量。

美国就医机构爱诺美康介绍，一项旨在探讨皮疹作为EGFR-TKIs疗效的可靠性荟萃分析，纳入33个研究共6798例患者，研究人员将全部患者分成两个比较组，一组比较了发生皮疹和未发生皮疹的患者生存之间的差异，另一组比较了皮疹多2级和皮疹矣1级的患者生存之间的差异，结果显示，发生皮疹的患者比未发生皮疹的患者有更高的ORR(RR=2.225,95% CI=1:1.658〜2.986)和DCR(RR=1.96,95% CI=1.58~2.43);同样的结果也出现在了皮疹多2级和皮疹<1级的患者之间。

美国就医机构爱诺美康介绍，对于生存获益方面，出现皮疹组比未出现皮疹组有更长的PFS(HR=0.45,95% CI:0.37~0.53)和OS(HR=0.40,95% CI:0.28~0.52)，皮疹≥2级组比皮疹≥1级组也有更长的PFS(HR=0.57,95% CI:0.50〜0.65)和OS(HR=0.53,95% CI:0.35〜0.71)。因此，皮疹的发生率及其发生的严重程度可以考虑作为EGFR-TKIs疗效的预测因子之一。