肺癌获得EGFR-TKIs耐药的标准研究

一项研究发现，EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs治疗的优势人群相一致，主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而，美国就医机构爱诺美康了解到，分子靶向治疗疗效维持时间短，中位疾病进展时间为8个月左右，几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者，结果难逃复发进展的厄运。

美国就医机构爱诺美康了解到，现今已经发现了两种被认为是获得性耐药的主要机制:大约50%耐药患者中20外显子2369位核苷酸继发点突变，胞嘧啶核苷（C)被胸腺嘧啶核苷(T)代替，在蛋白水平就是酪氨酸激酶功能域790位点的苏氨酸被甲硫氨酸取代(T790M);原癌基因MET7的扩增则与20%的EGFR-TKIs获得性耐药相关。

美国就医机构爱诺美康介绍，Jackman等提出了肺癌EGFR-TKIs获得性耐药的临床定义(图1)。强调以前一定要接受过EGFR-TKIs单药治疗(厄洛替尼或吉非替尼)，不能与其他靶向药物或化疗药物联合应用，肿瘤需要存在敏感性突变或明确的EGFR-TKIs治疗临床受益，临床受益定义为疾病缓解或较长时间的疾病稳定(至少要达到6个月)。

6个月的分界线是根据突变与野生型患者接受EGFR-TKIs治疗疾病进展发生时间规律来确定的(图2)。

以6个月为界对于临床预测基因突变的假阳性率均达到更低。要区分两类不同的只有中枢神经系统（CNS)进展情况。有尸检发现CNS转移灶可能缺乏与获得性耐药相关的突变，CNS疾病进展可能是与药物不能透过血脑屏障，CNS药物浓度不够有关。

美国就医机构爱诺美康介绍，该类患者若只有CNS的复发，不应作为全身获得EGFR-TKIs耐药，增加药物剂量可能会有效。应将他们与在EGFR-TKIs治疗后，CNS转移灶明显缩小，然后相同病灶又进展的患者区分开来。后者属于获得性耐药患者。

图1 判断肺癌获得EGFR-TKIs耐药的标准

图2 不同PFS患者基因表型