EGFR基因突变可预测吉非替尼治疗NSCLC敏感性的研究

早在2004年，Lynch和Paez等发现，EGFR基因突变可预测吉非替尼治疗NSCLC敏感性现象。出国看病机构爱诺美康了解到，不久，Engelman就认为突变型癌细胞依赖于其自身激活的、通过erbB3介导的PI3K/AKT信号通路而增殖;吉非替尼诱导的细胞凋亡下调该通路而实现耐药。

出国看病机构爱诺美康了解到，erbB3是erbB家族的一个独特成员,它被认为是一个致死性激酶(kinasedead)。研究组构建了一株开始对吉非替尼敏感但暴露在递增浓度的吉非替尼的细胞株，6个月后产生了耐药，通过蛋白谱mRNA分析发现染色体7q31.1~7q33.3的显著扩增而这正是原癌基因的编码位点。

为了证实C-MET的信号扩增是否与获得性吉非替尼耐药相关，实验采用了吉非替尼单独及其联合c-MET拮抗剂继续培养，结果证实HCC827细胞对吉非替尼获得性耐药是由基因扩增所介导的，对通路的抑制可恢复其对吉非替尼的敏感性；同样，C-MET扩增导致的吉非替尼耐药通过以erbB3介导的PI3K持续激活，从而绕过了吉非替尼作用的靶点EGFR。

出国看病机构爱诺美康介绍，还采用了RNA干扰技术进一步验证了 信号扩增导致PI3K/AKT信号持续激活并维持erbB3的磷酸化。并且经过对18例获得性吉非替尼或厄洛替尼耐药的肺癌标本检测到4例(22%)扩增，在获取服药前后配对肿瘤标本的8例患者中，2例扩增在治疗前是不存在的，而出现在吉非替尼/厄洛替尼获得性耐药之后。从临床角度验证了确实存在MET/erbB3/PI3K信号轴介导的EGFR-TKIs耐药。

2015年ASCO会议报道了以c-嫌r过表达为靶点克服EGFR-TKIs获得性耐药的研究，采用免疫组化法（IHC)对伴有EGFR-TKIs获得性耐药的晚期NSCLC患者进行过表达检测，50%以上肿瘤细胞中强度着色被认为是c-MET阳性。

出国看病机构爱诺美康介绍，同时，还检测EGFR和ALK、KRAS、ROS1状态。通过IHC技术检测c-MET、p-MET、EGFR、p-EGFR、ERBB3、p-ERBB3、AKT、p-AKT、MAPK、p-MAPK等MET和EGFR信号通路中的重要标志物。研究者回顾性地选择了126例吉非替尼或厄洛替尼获得性耐药的晚期NSCLC患者。

28.6%(36/126)有c-MET过表达，13.5%(17/126)出现c-MET过表达+T790M，24.6%(31/126)T790M突变，1.6%(2/126)转化为SCLC或鳞癌，分别有0.8%(1/126)出现KRAS突变、ROS1基因融合和ALK基因融合，还有29.3%(37/126)未知。

11例c-MET过表达患者接受吉非替尼+C-MET抑制剂克唑替尼治疗。缓解率（RR)为45.5%(5/11)，疾病控制率（DCR)为54.5%(6/11)和疾病进展率（PD)为45.5%(5/11)。c-MET过表达而无T790M突变患者DCR为100%(5/5)，这类患者中仍有2例在数据截止时仍保持。更长缓解时间为6个月以上。C-MET/T790M均为阳性的患者未出现RR。出国看病机构爱诺美康介绍，结果表明c-MET过表达可作为获得性耐药的生物标志物，联合EGFR-TKIs和c-MET抑制剂是克服c-MET过表达患者获得性耐药的良好策略，但其在C-MET7T790M并存的患者中无效。