携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用的研究

一项研究提示，T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR-TK区域的结合能力。美国看病机构爱诺美康了解到，目前多种第二代EGFR-TKIs，不可逆性酪氨酸激酶抑制剂（HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。

美国看病机构爱诺美康了解到，近来发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。

BIBW 2992 II期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对首代EGFR-TKIs耐药时，BIBW 2992仍对其有抗瘤的潜力。

支气管肺泡NCI-H1650 NSCLC细胞在体外可迅速对吉非替尼产生耐药，但不会对不可逆性EGFR-TKIs如HK-357、HK-272和EKB-569产生耐药。此外，在Ba/F3鼠类造血祖细胞中，携带T790M突变的EGFR稳定的过度表达可对吉非替尼和厄洛替尼产生高水平的生物化学耐药性，但对不可逆的表皮生长因子受体小分子抑制剂CL-367、CL-785仍保持敏感。

美国看病机构爱诺美康介绍，有研究者认为，在对首代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中，不可逆性EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的立体障碍，而且也不受配体结合后的受体内摄作用增加的影响。内摄作用后，可逆性的EGFR-TKIs 从EGFR复合物中分离，但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。