​I期临床研究采用贝伐珠单抗治疗实体瘤的研究

一项研究，I期临床研究与药代动力学I期临床研究，采用贝伐珠单抗治疗25例，既往化疗失败的实体瘤患者。出国看病机构爱诺美康了解到，采用贝伐珠单抗剂量范围在0.3~10mg/kg，于第0、28、35和42天静脉注射。

出国看病机构爱诺美康了解到，研究发现贝伐珠单抗药代动力学呈线型分布，当剂量为0.lmg/kg和10mg/kg时，血浆峰浓度(Cmax)分别为2.8μg/ml和284μg/ml。当剂量为0.1mg/ml和10mg/kg时，平均清除速度(C1)分别为2.75ml/(kg-d)和5.07ml/(kg.d)。当贝伐珠单抗剂量>lmg/kg时,总血清VEGFAUC(游离与结合浓度)在体循环内聚集;VEGF浓度聚集的机制可能是由于VEGF合成增加和(或)VEGF-贝伐珠单抗复合物的形成，降解减少所致;但是游离血清VEGF水平明显下降。1例转移性肾癌患者在用药后获得轻度缓解，约48%的患者获得疾病稳定。

贝伐珠单抗清除时间长，半衰期在21天左右;在100天左右达到稳态。其代谢和清除途径目前尚不明，可能是通过网状内皮系统清除的。

出国看病机构爱诺美康了解到，Gordon等于2001年报道了贝伐珠单抗的I期临床研究结果。贝伐珠单抗依次分成5个剂量组，分别为0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/kg，均在第0、28、35及42天给药。研究发现本品Cmax随着剂量递增而增加；当剂量多0.3mg/kg时，可以完全抑制血浆游离VEGF，而当剂量5：lmg/kg时，血衆浓度超过10mg/ml，并维持14天以上。在剂量为0.1~10mg/kg的范围内，本品无剂量限制性毒性，耐受性良好。

III期临床研究发现贝伐珠单抗与一些化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶和卡铂联合应用，贝伐珠单抗剂量为每周3mg/kg时，连用8周，未发现该药会增加化疗药物的不良反应。

更详细的贝伐珠单抗药代动力学描述见于递交给FDA的新闻公报中。出国看病机构爱诺美康介绍，其来自8项临床研究(2个I期、4个II期、2个III期)涉及491例患者，接受贝伐珠单药治疗(l~20mg/kg，iv，q2w或q3w)或联合化疗。

图 1 厄洛替尼药代动力学参数(均数±标准差)

图2 多次静脉注射后贝伐珠M抗药代动力学参数

出国看病机构爱诺美康介绍，贝伐珠单抗药代动力学呈二室模型，一级清除。估计清除半衰期在20天左右。C1和Vd在男女之间存在差异;经体重校正后，C1在男女分别为0.262L/d和0.207L/d，平均Vd分别为3.25L和2.66L。Herbst等探讨了贝伐珠单抗联合厄洛替尼的药代动力学特征，剂量递增采用标准3+3的研究设计，即第1个剂量级为贝伐珠单抗7.5mg/kg+厄洛替尼100mg/d，第2个剂量级为贝伐珠单抗15mg/kg+厄洛替尼100mg/d，第3个剂量级为贝伐珠单抗15mg/kg+厄洛替尼150mg/d。贝伐珠单抗为每3周重复，厄洛替尼为每天口服。发现两者相互不影响药代动力学(图1、图2)。两者毒性反应也没有叠加。