多靶点小分子抑制剂-Motesanib

Motesanib(AMG 706,安进公司）靶向抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-KIT和RET。常规剂量为125mg/d。美国就医机构爱诺美康了解到，Blumenscheint等开展的临床随机II期研究中，晚期非鱗癌NSCLC患者随机接受PC+贝伐珠单抗U=63)或PC+MotesanibU=61)，二者疗效相似。

美国就医机构爱诺美康了解到，生物标记物分析，Motesanib组治疗后前3周血清胎盘生长因子(PLGF)的浓度与疗效呈正相关。PLGF是VEGF的类似物，能激活VEGFR-1促进血管新生。

随后研究者启动了III期临床研究（M0NET1)，分为两组，PC+Motesanib(A组)和PC+安慰剂组（B组)，首要研究终点为总生存期（0S)。中期分析发现，Motesanib联合组的鱗癌患者，死亡率和咯血发生率明显升高，鳞癌患者中止入组，非鳞癌患者继续入组。更后分析1090例非鳞癌患者，A组(n=541)，B组(n=549)，中位0S分别为13.0个月和11.0个月（P=0.14)，无明显差异。

腺癌亚组(n=890)分别为13.5个月和11.0个月（P=0.11)，PFS分别为5.6个月和5.4个月（P<0.001)，RR分别为40%和26%(P<0.001)，A组中PLGF的变化与0S无相关性。A组的毒副作用较高，3级及以上的毒副作用发生率为73%与59%，其中中性粒细胞减少发生率为22%与15%，腹泻为9%与1%，5级毒副作用为14%与9%。胆囊炎是Motesanib相对特异的副作用，发生率为3%与0。

美国就医机构爱诺美康介绍，研究者认为，PFS和RR的提高显示Motesanib具有抗肿瘤活性，但毒性限制了其疗效。

2014年Onc—gy杂志发表了该研究的亚洲人群亚组分析，共227例患者，中位0S分别为20.9个月与14.5个月(P=0.0223)，中位PFS分别为7.0个月与5.3个月(P=0.0004)，0RR分别为62%与27%(P<0.0001)，毒副作用与全组相似，3级及以上分别为79%与61%。结果显示，在非鳞状非小细胞癌亚洲患者亚组中，Molesanib+C/P组显著改善OS、PFS和0RR。

亚洲人与高加索人疗效差异的确切原因并不知晓。可能的原因是流行病学，病因学和药物基因组学上存在差异。亚洲人的突变率更高，EGFR-TKIs药物有效，生存期更长。此外，EGFR和VEGFR信号转导通路存在交互，EGFR能调节VEGF分泌，贝伐珠单抗联合PC方案中，亚洲人的预后也相对较好。但本研究中，并未对EGFR突变状况进行分层分析，因此这仅是猜想。相似的，舒尼替尼联合厄洛替尼较单用厄洛替尼，全组0S无差异，但亚洲人的0S明显延长。

另一个原因可能是药物遗传学，亚洲人和高加索人对紫杉醇的体内分布和DNA修复存在差异。PFS和0S虽然延长，但中性粒细胞减少的发生率较高。美国就医机构爱诺美康介绍，基于M0NET1研究亚洲亚组分析令人鼓舞的数据，启动了在亚洲患者群体中Motesanib的III期临床试验(M0NET-A)。该研究共入组400例]V期非鱗非小细胞肺癌患者，结果显示，Motesanib联合紫杉醇与卡铂并不能延长患者的PFS。