癌细胞分子调节网络的鲁棒性与多靶点联合

一项研究表明，癌细胞的分子调节网络具有很强的鲁棒性。美国就医机构爱诺美康了解到，也就是说，导致细胞癌变的遗传学改变通常是多靶点、多步骤的，更后形成的癌细胞分子调节网络中各个调节点之间具有多旁路连接，某个节点的去功能化往往不足以完全抑制这种调节网络对网络的整体活性。

图1 ZD6474逆转EGFR靶向药物的抗药性

美国就医机构爱诺美康介绍，比如，EGRF突变见于很多上皮来源的癌性病变中，一方面EGFR活性异常增高，直接激活其下游RAS-MAPK信号通路，导致细胞周期活性上调，促进癌细胞的分裂增殖，同时EGFR活性异常增高也可以通过其下游的旁路连接上调Bcl-2、细胞存活素等细胞存活因子相关调节网络，并上调HIF-1、VEGF等基因的表达，促进肿瘤血管的生成，提高癌细胞在放化疗环境下的存活率，降低化放疗的敏感性;另一方面EGRF突变同时往往伴随EGF或生长因子超基因家族中其他生长因子或受体的突变，导致生长因子模块活性持续上调，进一步强化癌细胞的分裂增殖活性。

由于癌细胞分子调控网络的这种鲁棒性，针对其某一分子结点的靶向药物的疗效往往较为有限，或者.即使短期内有效，但在一段时间后很快因旁路调节的活性上调而发生耐药。因此在使用靶向治疗药物和放射治疗联合治疗时，理想的模式是综合考虑癌细胞对靶向治疗药物和放射治疗的反应机制，采用多靶点药物的联合应用。

美国就医机构爱诺美康介绍，分子靶向药物和放射治疗的联合策略,由于分子靶向药物作用机制的特异性，其与放射治疗之间联合方式必然在很大程度上决定两者的联合效果。

根据现有的研究数据，在决定两者联合治疗方案时，应该注意以下方面的策略。

美国就医机构爱诺美康介绍，已有临床前试验显示多靶点药物联合治疗的优势。ZD6474是一种针对表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂,也具有对血管内皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂活性。单用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或单克隆抗体一段时间后常常会出现药物抵抗，序贯使用ZD6474可以逆转这种抗性。Ciardiello等在结肠癌CEO移植瘤吉非替尼和C225治疗后肿瘤开始出现药物抵抗时每日给予口服ZD6474,结果成功地逆转了药物抗性（图1)。