二、三通路抗血管生成抑制剂-尼达尼布

一项研究表明，尼达尼布为三重酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGF、PDGF和FGF，也可抑制MAPK和AKT的激活。海外医疗机构爱诺美康了解到，体外研究表明，尼达尼布能持续抑制VEGFR-2达30小时以上。

海外医疗机构爱诺美康了解到，I-II期临床研究显示，尼达尼布对NO.1、二线治疗失败的复发转移性NSCLC及局部晚期NSCLC有效(部分患者表现为肿瘤缩小，病情稳定)。Reck等启动了随机II期的双盲临床研究，评估尼达尼布二/三线治疗IIIB/IV期NSCLC患者的疗效、安全性、耐受性和药动学。

共纳入73例局部晚期/复发转移的NSCLC患者，一线或二线含铂方案化疗失败后，给予尼达尼布单药治疗，剂量为2次/天，每次250mg或150mg。

主要研究终点为PFS和ORR，次要研究终点为不良反应。结果显示，中位PFS为6.9周，不同剂量组间相似，中位OS为21.9周。主要不良反应包括恶心(57.5%)、腹泻(47.9%)、呕吐(42.5%)、食欲减退(28.8%)、腹痛(13.7%)等。另外，尼达尼布组呈现剂量-线性的药代动力学特征。研究者认为，尼达尼布单药二/三线治疗NSCLC有较好的耐受性，但PFS和ORR欠佳，尚需进一步研究探索。

LUME-Lung1和LUME-Lung2临床研究是勃林格殷格翰公司发起的大样本尼达尼布随机双盲多中心III期临床研究项目中的一部分，是迄今为止针对这一NSCLC患者人群的规模更大的III期临床项目之一。分别纳入来自欧洲、亚洲和南非的1314例和826例IEB/IV期既往已经一线化疗进展的NSCLC患者。

LUME-Lung1研究中，患者随机接受尼达尼布（每天2次，每次200mg)联合多西他赛(75mg/m2)，每3周一疗程的治疗方案或安慰剂联合多西他赛的治疗方案。研究主要终点为接受二线治疗的NSCLC患者的PFS。LUME-Lung1的研究结果显示，与安慰剂联合多西他赛组(N=659)相比，尼达尼布联合多西他赛组(N=655)，NSCLC腺癌患者的生存期延长2.3个月（两组分别为12.6个月和10.3个月，P=0.0359)。

该研究显示了二线治疗药物联合尼达尼布相比单用化疗在总生存上的益处。此外，相对于安慰剂组，尼达尼布联合多西他赛PFS显著延长(分别为3.4个月和2.7个月，P=0.0019)，两组RR无差异，分别为10.4%和7.6%。更常见的不良事件是胃肠道反应和肝酶增高，通过支持治疗或减少给药剂量能控制这些不良事件。两个治疗组中，因不良事件而导致停药的发生率相似，高血压、出血或栓塞等达到3级水平的发生率也相似。

LUME-Lung1是NO.1项在二线化疗中，针对腺癌患者，多西他赛加用新药在OS方面优于多西他赛单药的大型IQ期临床研究。特别是一线治疗9个月内进展的患者，PFS分别为4.2个月与1.5个月，转化为生存优势。

LUME-Lung2试验中，患者随机接受尼达尼布(每天2次，每次200mg，第2〜21天)联合培美曲塞(500mg/m2,静脉应用，第1天)或安慰剂(每次200mg，2次/天，第2~21天)联合培美曲塞。每3周为一疗程。计划人组1300例患者，中期分析时发现已人组的713例患者中，尼达尼布与培美曲塞联合组并未优于单药培美曲塞组，试验中止。更终分析的结果是两组PFS分别为4.4个月和3.6个月，P=0.04,但OS相差不大，两组有效率均为9%。

海外医疗机构爱诺美康介绍，在其他药物联合化疗纷纷失败中，尼达尼布联合化疗药物二线治疗NSCLC的III期研究中做出了阳性结果，具有里程碑式意义。