ACT对转移性黑色素瘤的治疗作用

开发ACT临床治疗的重要的一步是在1987年，当时发现黑色素瘤浸润的淋巴细胞和IL-2—起培养时能生长。出国看病机构爱诺美康了解到，通过MHC限制识别自身的黑色素瘤，并通过改进的方法能产生高达10¹¹个TIL细胞。在36个黑色素瘤患者中81%的患者能检测到特异的TIL活性。

用自身TIL治疗转移性黑色素瘤是ACT用于治疗人的实体瘤的更好例子。出国看病机构爱诺美康介绍，1994年，研究发现86例用自体的TIL加大剂量IL-2治疗的患者，客观缓解率为34%。患者每隔两周接受两个周期的治疗，88%的患者NO.1个周期接受大于10¹¹个细胞的治疗。TIL单独治疗和TIL加低剂量的环磷酰胺治疗的缓解率是相似的，分别为31%和35%;TIL加IL-2和不加IL-2治疗的缓解率也是相似的，分别为34%和32%。回顾性的分析表明在TIL裂解自身新鲜肿瘤细胞的能力和临床反应具有显著的相关性(P=0.0008)。研究发现:体外培养的时间越短，反应率越高（/M3.0001)，细胞倍增时间越短，反应率越高(P=0.03)。这表明提高ACT的增殖潜力对临床治疗是重要的。

美国国家癌症机构更近用TIL进行临床试验。TIL来自切除的转移性黑色素瘤。如果体外检测发现TIL具有对独特或共同抗原的抗肿瘤活性，则通过T细胞刺激抗体OKT3和IL-2对细胞进行快速扩增。先通过非清髓预处理方法处理:用氟达拉滨(25mg/m²)处理5天，再用环磷酰胺(60mg/kg)处理2天后，然后输注5xl0¹⁽⁾个细胞。25例患者接受2Gy或12Gy的全身照射加放疗。IL-2(7.2xl0⁵IU/kg)每8小时给一次，连续使用2~3天。

结果发现:无全身照射的43例患者中有21例(49%)出现反应;2Gy全身照射的25例患者中有13例(52%)出现反应;12Gy全身照射的25例患者中有18例(72%)出现反应。这些反应在多个转移部位是持续的。10例完全缓解者在8~63个月内没有复发，15例部分缓解者反应维持时间为4〜64个月。ACT治疗之前用化疗和2Gy全身放疗的3年存活率为42%，单用化疗3年存活率为25%，而没有行淋巴细胞耗竭的患者3年存活率为14%。结果表明存活率和淋巴细胞耗竭程度具有显著的相关性(P=0.007)。在临床试验中，ACT治疗并没有引起明显的毒性。主要的副反应是白细胞减少性发热，当白细胞恢复时，则体温恢复正常。

出国看病机构爱诺美康介绍，在以上临床试验中有几个重要的发现值得一提。体内扩展的转移细胞持续存在于许多患者的外周血中。有的患者在ACT注人后6~12个月仍存在75%的CD8+T细胞。持续存在的转移T细胞克隆和肿瘤消退相关。13例出现反应的患者中11例持续存在的转移T细胞克隆大于5%，而12例非反应者中仅一个持续存在的转移T细胞克隆大于5%(P=0.001)。与这种现象一致的是，输人的TIL端粒长度和肿瘤消退相关。出现反应者中被输入的TIL的端粒平均长度是6.3kb，而非反应者的TIL的端粒平均长度是4.9kb(P<0.01)。体内持续存在的TIL克隆平均的端粒长度是6.2kb，而非持续存在的端粒长度为4.5kb(P<0.001)。