肿瘤免疫耐受和逃逸的主要机制

肿瘤免疫耐受和逃逸的主要机制通过免疫治疗摧毁肿瘤必须满足3个条件:体内必须产生针对肿瘤抗原的足够量的T细胞；这些T细胞必须能迁延和浸润到肿瘤部位；在肿瘤部位的细胞必须能活化并且产生明显的效应如直接裂解和分泌细胞因子以摧毁肿瘤。

美国看病机构爱诺美康了解到，免疫活性细胞量的不足、不能活化前体或静止的前体淋巴细胞、耐受机制、肿瘤免疫逃逸机制等能防止免疫系统有效启动免疫应答以消除肿瘤。肿瘤疫苗或过继性免疫治疗若发挥效应必须克服这些机制，特别是必须克服免疫逃逸机制。

免疫治疗能使黑色素瘤患者外周循环中的抗黑色素瘤CD8+T细胞达到30%，但肿瘤还是进展，表明诱导的细胞活力较低或存在内源性的抑制因素。了解肿瘤的逃逸机制对制定有效的免疫治疗策略有重要的作用。

肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过某种机制逃避机体免疫系统对其的监视与杀伤，从而导致肿瘤的发生、发展、转移和复发。

美国看病机构爱诺美康介绍，迄今已发现多种机制参与肿瘤的免疫逃逸，主要为肿瘤和免疫系统两个方面的原因:肿瘤细胞及肿瘤抗原本身的改变，如肿瘤细胞MHC或共刺激分子缺如、肿瘤抗原的免疫原性下降、抗原提呈相关基因(TAP、LMP)表达下调等;免疫系统功能的变化，如在肿瘤发生的早期免疫系统不能识别低水平的肿瘤相关抗原、由髓样抑制性细胞（myeloid suppressor cells,MSC)及调节性T细胞(Treg)导致的T细胞对肿瘤相关抗原的耐受及功能的抑制等。下面简单介绍MSC和调节性T细胞对免疫细胞功能的抑制作用。

在肿瘤患者或荷瘤小鼠的骨髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸润部位累积着大量的GrlVCDllb+髓样细胞，这群细胞与肿瘤的发展密切相关，能够诱导肿瘤特异性和非特异性的T细胞的失能。MSC广泛分布在各种肿瘤中，具有很强的免疫抑制作用。MSC数量的增加与肿瘤的负荷并行，可以作为肿瘤发展的一个间接指标。MSC通过抑制T细胞活化，参与肿瘤逃逸。MSC能通过产生和分泌大量转化生长因子(TGF-β)、一氧化氮(NO)和精氨酸酶(ARG)发挥间接作用，以及细胞间的相互作用促进T细胞凋亡，抑制T细胞增殖活化，维持机体的免疫自稳。因此，通过去除MSC能显著增强瘤苗和ACT的治疗作用。

CD4+CD25+TR是一种功能成熟的T细胞亚群，占正常人和小鼠外周血、脾脏组织CD4+T细胞的5%~10%。细胞表面高表达CD25、细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)，以及CD28等协同刺激分子，而低表达CD45RB分子。肿瘤细胞通过调节性T细胞活化，抑制机体免疫应答的产生，保持一种相对稳定的对肿瘤无应答状态。美国看病机构爱诺美康介绍，在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤体内已证明CD4+CD25+TR发挥着免疫抑制作用。体内应用CD25单抗或抗CTLA-4单抗干扰CD4+CD25%细胞的调节作用，使CD4+CD25+TR细胞的数量减少，针对肿瘤的免疫反应将明显加强，可以导致小鼠肿瘤的消退。

尽管肿瘤免疫治疗取得了某些突破，但是有些根本性问题尚未解决，特别是免疫耐受和免疫抑制等问题尚未解决，有待深入研究。