调控细胞凋亡的原癌基因Bcl-2

Bcl-2是调控细胞凋亡的原癌基因，Bcl-2基因及其基因产物具有抑制细胞凋亡，异常地延长细胞的生存时间，促进有转化作用的基因突变的积累，并协助细胞抵抗免疫系统的监视作用，从而参与肿瘤的发生发展。研究表明，90%的SCLC患者存在Bcl-2基因的高表达且与患者化疗的耐药性相关，因此，抑制基因及其基因产物在SCLC治疗中具有重大的意义。

Bcl的抑制剂包括反义寡核苷酸及小分子物质两类。

• 皮义寡核苷酸基因治疗的作用机制较复杂目前尚未完全了解，其主要机制是当反义寡核苷酸与靶mRNA特异性结合后使其发生断裂从而阻断靶基因的表达达到基因治疗的目的。其他机制，如抑制翻译、抑制RNA剪接等也起了一定的作用。

G3139即为制-2反义寡聚核苷酸，可抑制基因的表达及其基因产物的水平，增强细胞毒性药物抗肿瘤作用。到目前为止已有两个I期临床试验和一个随机II期临床试验进行了G3139联合细胞毒性药物治疗SCLC的研究。其中一个I期临床研究方案为紫杉醇联合G3139治疗复发期SCLC，12例患者纳入试验，没有观察到有效反应。

但是，有2例原预计预后很差的患者经治疗评估为病情稳定(stabledisease，SD)，经检测发现这2例患者血清中的G3139水平是更筒的，这就提示我们对于反义寡核苷酸体内代谢能力的个体差异可能影响药物的疗效。

另一个I期临床试验评价了G3139+卡铂+VP16—线治疗ED-SCLC，16例中14例有效，ORR为86%(12^6)，2例评估为SD，中位TTP为5.9个月，同时该药具有良好的耐受性。

鉴于G3139在I期临床试验中良好的疗效，2008年CALGB进行了D期临床试验，比较了化疗组(卡铂+VP16)与G3139组(卡铂+VP16+G3139)两种方案疗效的差别，结果显示化疗组和G3139组的MST分别为10.6个月和8.6个月，G3139组的预后较差。

为什么会有这样的结果？经外周血测定显示G3139组Bcl-2蛋白水平并没有明显降低，因此推测是G3139没有能够充分地抑制执靶点。从原理上讲，反义寡核苷酸能够做到真正意义上的基因水平的治疗，遗憾的是目前尚没有开发出对SCLC有效的药物，我们还需在这一领域做更多的努力。

• 小分子抑制剂AT-101是一种口服的Bcl-2家族小分子抑制剂，在SCLC的动物模型中已显示—定的抗肿瘤作用。NCI(nationalcancerinstitute)已经进行了一项AT-101联合拓扑替康治疗复发的SCLC的I期临床试验，11例患者纳入试验，拓扑替康1.25mg/m²cll~5联合AT-101每天30mg或40mg，3周为1个疗程。

结果显示，1例患者达到PR，9例SD，毒副作用与单用托泊替康相当。因此，每天40mg AT-101将作为II期试验（AT-101、拓扑替康联合骨髓生长因子治疗SCLC)的推荐剂量继续临床研究。