非小细胞肺癌NSCLC新辅助治疗的研究进展

新辅助治疗指的是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括化疗或化疗加放疗，也有解释为局部治疗前的全身治疗。

采用局部治疗主要基于以下的原因:

①新辅助治疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷，使随后进行的局部(手术)治疗更有可能获得成功;

②新辅助治疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶;

③通过术前减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率;

④动物实验证实:术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率;

⑤新辅助治疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能对随后的治疗提供指导性的指标(如分期、耐药、预后等相关的指标);

⑥对新辅助治疗有效的病例，由于病灶的缩小，能够使手术范围相对缩小，有利于在手术中更大限度地保留正常肺组织的原则。

NSCLC术前新辅助化疗始于20世纪90年代。1994年Rosell在《新英格兰医学杂志》上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对IIIA期NSCLC患者进行3个周期的术前新辅助化疗。

研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗，对照组仅进行手术和术后放疗。结果显示术前化疗患者的PFS和0S均较对照组有明显改善。Roth等发现IIIA期NSCLC患者术前完成3个周期环磷酰胺、足叶乙苷和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC患者。随后又有多项相应的临床研究发表。2010年Pisters报道了迄今为止更大规模的一项有关术前化疗的SWOGS9900研究，这也是人们一直关注的由SWOG牵头，ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等多家协作组织共同参加的研究。

该研究的入组对象为IB〜IIIA(T3N0-1非N2)期患者，共纳入354例患者，其中术前化疗组180例，单独手术组174例。术前化疗方案为紫杉醇联合卡铂，共3个周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。结果显示，77%的患者完成术前3个周期的化疗，影像学有效率为40%;化疗组治疗相关死亡3例，手术后30天死亡在化疗组6例，单手术组4例。S9900研究充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性，PFS和0S也显示出有利于前化疗的趋向。

2014年ASC0年会上报道了一项关于突变状态对III A-N2期NSCLC生物标志物指导下的新辅助治疗的II期临床研究。该研究基于突变状态(NCT00600587)，把可切除性、组织学证实为IIIA-N2期的NSCLC患者分别分配到新辅助疗法厄洛替尼组和吉西他滨/卡铂（GC)组。主要终点是缓解率(RR);次要终点是PFS和OS。

2008年1月至2011年5月期间共有24例IIIA-N2期NSCLC患者参加了试验。总RR为42%，厄洛替尼组突变型EGFR患者的RR为58.3%(7/12)而GC组野生型EGFR患者的RR为25.0%(4/12)(P=0.18)。厄洛替尼组和GC组分别有6例和7例患者接受了手术切除术。GC组和厄洛替尼组的PFS中位值分别为6.9个月和9.0个月（P=0.071)，OS中位值分别为14.5个月和29.3个月(P=0.304);两组中接受切除术的患者的0S中位值分别为28.9个月和55.8个月（P=0.218)。全部受试患者的PFS和OS分别为7.9个月和24.1个月。此外，厄洛替尼组接受切除术的6例患者在疾病进展后接受酪氨酸激酶抑制剂再次治疗时都发生了部分缓解，第2个PFS中位值为11个月。

NSCLC术前新辅助治疗的结果仍不一致，可能与研究中分期较早的患者比例太高有关（占50%〜70%)。目前尚未回答的问题包括:究竟哪些患者更需要术前新辅助化疗？与术后辅助治疗相比，术前治疗到底是否有相同的临床意义？哪种治疗方案更好？如何评估靶向药物用于新辅助治疗的地位？虽然间接比较显示术前和术后可能相似，但还需要大样本的研究。术前新辅助治疗的地位仍处于研究阶段，IA期和肿瘤直径<4cm的IB期患者目前尚不支持术后常规辅化疗的应用。2014年NCCN关于NSCLC的指南中指出，

对于IIIA-N2期的NSCLC患者推荐进行新辅助放化疗。对于发现特别突变的患者，我们应该考虑使用分子靶向治疗。众多证据表明具有突变的患者，可以从EGFR-TKIs药物中获益。