间变性淋巴瘤受体酷氣酸激酶ALK

间变性淋巴瘤受体酷氣酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK)基因位于2号染色体的短臂上(2P23)，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由1620个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现存在重排、突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生ALK融合基因更为常见。

ALK在正常的造血细胞中并不表达。1994年ALK基因首次在间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)中被发现与5号染色体上的核仁憐酸蛋白(nucleophosmin，NPM)的N端发生融合，从而导致ALK基因的异常激活。

当时，ALK融合基因的发现并未引起普遍的关注，直至2005年，ALK融合基因的抑制剂——克唑替尼被发现。2006年，克唑替尼首次用于患者治疗（I期临床试验A8081001)。2007年，融合基因首次在非小细胞肺癌的肿瘤组织和细胞系中被发现，且被证实具有高度致瘤性。于是I期临床试验A8081001立即入组了EML4-ALK融合阳性的非小细胞肺癌患者，并证实克唑替尼在这部分患者中疗效十分显著。

目前，EML4-ALK融合基因在总人群中的发生率为5%〜8%。既往一直认为，EML4-ALK融合基因与EGFR 和KRAS突变等其他驱动基因是相互排斥的，但随着基因检测技术的不断发展，EML4-ALK融合基因与其他肿瘤驱动基因共存的情况也愈来愈多见，其发生率与检测手段的敏感性有关。

目前已有超过20种不同的ALK：重排在多种恶性肿瘤中被发现，包括ALCL(发生率为60%~90%)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT，50%~60%)、非小细胞肺癌（NSCLC，3%~7%)、结直肠癌(CRC，0~2.4%)、乳腺癌(0~2.4%)和其他发生率很低的癌症。

在非小细胞肺癌中，ALK基因除了可以与基因发生融合之外，还可以与其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTN1、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。但上述每一种是否都是驱动基因，以及是否对ALK抑制剂的敏感性存在差异仍有待研究。