肺癌驱动基因BRAF基因突变

BRAF是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶RAF家族成员，通过与RAS结合参与信号调控，或者直接激活MEKl/2(图)。出国看病机构爱诺美康了解到，BRAF基因更常见的突变发生在第15外显子T1799点突变，导致600密码子由颉氨酸转变为谷氨酸（V600E)，而影响BRAF蛋白激酶结构域引起丝/苏氨酸激酶构成性活化而持续激活下游的MEK信号。V600E突变更常见于黑色素瘤以及结直肠癌，NSCLC的突变率为1%~2%。临床前实验显示价突变可导致小鼠发生肺腺癌。V600E约占所有非小细胞肺癌突变的50%，non-V600E突变通常发生在ATP结合位点的P-loop上，主要包括G596V、Y472C、G469A和D594G等。BRAF突变与NSCLC患者临床特征和预后的关系仍存在争议，各中心报道的结果并不一致。

图 RAS-RAF-MEK-ERKMAP激酶信号转导通路

表 非小细胞肺癌BRAF突变与临床特征和预后的关系

NO.1作者国家年份  

Paik美国2011   Marchetti意大利2011   Ilie法国2013   Cardarella美国2013   Luk澳大利亚2014   Litvak美国2014   Brustugun挪威2014   Villaruz美国2015  

患者(例）      697        1046     450       883     273   63   979   951  

BRAF[例(％)]   18(2.6)   37(3.5)   40(8.9)   36(4.1)   7(2.6)   63(NA)   17(1.7)   21(2.2)  

V600E(%)   50   57   52   50   57   57   NA(100)   81  

吸烟者(％)  

V600E   100   52   57   72   100   57   71   76  

女性(％)  

V600E   78   76   52   56   75   53   59   53  

非V600E   44   7   26   50   33   56   NA   25  

NO.1作者国家年份   Paik美国2011   Marchetti意大利2011   Ilie法国2013   Cardarella美国2013   Luk澳大利亚2014   Litvak美国2014   Brustugun挪威2014   ViUaruz美国2015  

V600E(例）                                  

早期（I和II期）   3(33%)   11(52%)   6(29%)   3(17%)   NA   11(31%)   6(35%)   5(31%)  

晚期（in和IV期）非V600E   6(67%)   10(48%)   15(71%)   15(83%)   NA   25(69%)   11(65%)   11(69%)  

早期（I和II期）（例）   5(56%)   12(80%)   8(42%)   2(11%)   NA   10(37%)   NA   1(25%)  

晚期（III和IV期）（例）生存获益   4(44%)   3(20%)   11(58%)   16(89%)   NA   17(63%)   NA   3(75%)  

BR4f突变w野生型   相同   相同   NA   相同   NA   相同   NA   相同  

V600Ew野生型   NA   更差   NA   NA   NA   NA   相同   NA  

非V600E似野生型   NA   相同   NA   NA   NA   NA   NA   NA  

V600Ew非600E   NA   更差   更差   相同   NA   更好   NA   NA  

威罗菲尼和达拉菲尼是I型BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，对V600E有高度选择性，优先结合在BRAF丝氨酸/苏氨酸激酶结构域活化位点上，已经显示出对BRAF突变阳性的NSCLC的抗肿瘤活性。II型BRAF抑制剂索拉菲尼则优先结合在非活化构象上，对BRAF突变阳性的NSCLC也展示出了抗肿瘤活性。威罗菲尼治疗BRAF突变阳性NSCLC的前瞻性临床研究正在进行中，包括多中心VE-BASKET(NCT01524978)II期临床研究和法国AcSé(NCT02304809)II期临床研究，结果尚不成熟。BRF113928(NCT01336634)是一个多中心、单臂的II期临床研究，评价达拉菲尼和曲美替尼治疗晚期扮突变阳性的NSCLC的安全性和疗效。

一期结果显示达拉菲尼单药治疗的ORR是32%，大于3个月的DCR为56%。其他BRAF抑制剂的临床试验也在进行中，如LGX818。现有的数据显示V600E和non-V600E对BRAF抑制剂的反应可能不同，不同的non-V600E突变类型对抑制剂的反应亦不相同。这需要更多临床试验结果加以验证。