肿瘤靶向药物I期临床试验剂量探索性研究

在新药开发过程中，将研究药物首次用于人体的试验称为I期临床试验。出国看病机构爱诺美康了解到，I期临床试验通常是一个小型的剂量探索性研究，试验目的是为了快速确定研究药物的更佳剂量，并推荐作为II期临床试验的用药剂量。此外，在I期临床试验中还可以评价药物的药代动力学特征和人体对研究药物的耐受程度。

出国看病机构爱诺美康了解到，传统的肿瘤I期临床试验的主要研究目的通常是确定研究药物的更大耐受剂量(MTD)，即研究药物在不导致不可耐受的毒性反应出现时的更高剂量，并将MTD作为U期临床试验的推荐剂量。为确定MTD，试验的主要研究终点往往是观察受试者是否出现剂量限制性毒性（DLT)。可以从动物实验，其他人体试验，或同类药物的毒性特征中推测可能与研究药物有关的毒性，并在试验方案中定义出一系列的毒性反应及其严重程度作为DLT。I期临床试验通常采用剂量递增的设计，起始剂量的计算常以动物试验结果为基础:例如相当于在10%啮齿类动物中观察到严重毒性剂量(STD10)的1/10。

研究药物的剂量递增常采用改良的Fibonacci方案（例如，增加100%、65%、50%、40%，然后所有后续给药剂量递增33%)。

在试验进行中，如果在某一剂量下超过预期比例的受试者出现了DLT便停止剂量递增。这样就可以认为当前剂量水平会导致不可耐受的毒性，并得出上一个次高剂量为MTD的结论。

这种试验设计是为细胞毒药物“量身定制”的，它基于细胞毒药物的剂量和抗肿瘤活性以及毒性反应成正比的特征，即药物的剂量越高，毒性反应越大，疗效也越好(图2 A)。药物在毒性可耐受的前提下尽量提高给药剂量才能达到更佳疗效，药物更有效的剂量往往与更大耐受剂量很接近。因此在I期临床试验中，毒性反应已成为研究药物抗肿瘤活性的替代终点。

图1 细胞毒药物与靶向治疗药物的剂量效应曲线比较

A.传统细胞毒药物治疗和毒性效应的理论量效曲线。药物的抗肿瘤效应和其毒性效应的机理相同，因此剂量-效应曲线是平行的。药物毒性效应的强度可以预测治疗效应;B.靶向治疗药物治疗和毒性效应的理论量效曲线。药物的抗肿瘤效应与其毒性效应的机理不一定有关，因此剂量-效应曲线可能是不平行的。

确定研究药物的更佳剂量仍然是靶向治疗药物I期临床试验的主要目的。“非细胞毒药物的毒性效应难以预测其治疗效应药物”并不意味着“无毒性药物”，把毒性反应作为主要研究终点对于某些靶向治疗药物仍然是适用的。

Parulekar等回顾了近年来关于31个靶向治疗药物的60个I期临床试验，结果发现其中36个试验都是以毒性反应作为剂量选择的主要决定因素。

例如在EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼(商品名特罗凯）的I期临床试验中，200mg/d剂量会导致剂量限制性的中度到重度的腹泻和皮疹，因此150mg/d被确定为MTD。然而这种试验设计用于某些毒性反应不明显的靶向治疗药物时可能会碰到难以克服的困难。因为在这些药物的I期临床试验中常常观察不到DLT，所以剂量递增并不能达到MTD。

另一方面，某些靶向治疗药物的更大治疗效应可能在远低于MTD的时候产生(例如药物的作用耙点可能会在某个较低的剂量时达到饱和)，继续提升剂量仅仅增加了毒性而不能提高疗效。出国看病机构爱诺美康介绍，这些靶向治疗药物的剂量，疗效和毒性反应之间的关系并不密切（图2 B)。因此，对于这些靶向治疗药物来说，毒性反应可能是一个不相关的研究终点，需要探索新的研究终点来指导药物更佳剂量的选择。