靶向治疗药物I期临床试验的研究终点

对于许多新型的靶向治疗药物，在毒性反应可耐受的前提下，采用药代动力学或生物学上的研究终点来衡量剂量效应关系可能比毒性反应更为合适。美国看病机构爱诺美康了解到，近年来一些药代动力学或药效动力学终点已作为应用于靶向治疗药物的I期临床试验，以此来确定一个能达到更大限度抑制治疗靶点的血药浓度的剂量或能够可靠抑制治疗靶点的剂量来作为II期临床试验的推荐剂量。

美国看病机构爱诺美康了解到，药代动力学终点，药代动力学指标，例如血浆药物浓度，是毒性反应以外更常用来确定药物更佳剂量的研究终点。即使应用毒性反应作为剂量选择的主要依据，血浆药物浓度也可提供重要的支持性证据。

药代动力学分析除了可以了解药物代谢的详细信息以外，还使研究者可以对药代动力学和药效动力学关系进行详细分析，以定义出治疗水平的血药浓度。

此外，研究者可以根据药代动力学参数判断研究药物治疗浓度维持的时间，从而制定出正确的给药方案。

在Parulekar等的回顾性分析中，60个靶向治疗药物的I期临床试验中有8个使用药代动力学终点来确定II期临床试验的推荐剂量，11个试验以药代动力学数据作为更后决定剂量的重要依据。

在使用药代动力学参数作为主要的剂量选择依据时必须在临床前实验模型中证明研究药物的系统暴露参数(例如曲线下面积、稳态血药浓度等）和药物抗肿瘤活性是相互关联的，另外还必须有临床前实验数据证明药物的药代动力学和药效动力学特征之间存在确切的联系。

例如在BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(商品名格列卫)的I期临床试验中，以毒性反应作为主要研究终点。受试者先后被分配至25~1000mg/d剂量范围的14个剂量组，但是试验结果并没有观察到剂量限制性毒性，因而没有找到伊马替尼的更大耐受剂量。更终药代动力学指标被作为剂量确定的主要依据:体外实验杀死CML细胞的药物浓度与I期试验中400mg剂量组受试者的血药浓度密切对应，并且这个剂量也显示出明显的临床活性，量效曲线清晰显示药物剂量和血液学缓解之间的对应关系。另一方面，药效学分析也证实伊马替尼400mg/d剂量可以显著抑制体内BCR-ABL酶的活性3因此400mg/d被推荐为以后的临床试验的用药剂量。

美国看病机构爱诺美康介绍，在使用药代动力学参数来确定药物剂量时，还需要综合考虑很多其他因素。例如当研究药物的量效曲线有明显的物种差异，药物有较强的血浆蛋白结合力，药物口服吸收可达到饱和，药物在人体内的代谢有较大的个体差异时，使用这种策略需要非常慎重。