肿瘤组织中对药理学治疗靶点的抑制来确定药物的剂量

在分子水平通过衡量药物在肿瘤组织中对药理学治疗靶点的抑制来确定药物的剂量是一个诱人的观点。海外看病机构爱诺美康了解到，由于目前有些靶向治疗药物靶点表达水平与药物的临床疗效之间关系不确切，或者缺乏可靠的靶点检测手段，或者是肿瘤标本获取困难，因此治疗靶点的抑制并没有常规的作为I期临床试验的研究终点，也较少作为剂量确定的主要依据。

在Parulekar等分析的60个靶向治疗药物的I期临床试验中，仅有2个试验以治疗靶点的抑制作为决定研究药物更佳剂量的主要依据，但是有7个试验将其作为重要的支持性证据。海外看病机构爱诺美康了解到，例如在一个关于抗EGFR的单克隆抗体RG83852的I期剂量递增临床试验中，通过检测治疗前后肿瘤组织中EGFR酪氨酸激酶的活性来衡量RG83852对EGFR的抑制作用。

试验结果发现RG83852在导致肿瘤组织标本中EGFR高度饱和时并没有引起明显的毒性反应，因此将肿瘤组织EGFR的饱和程度作为剂量选择的主要依据。

海外看病机构爱诺美康介绍，肿瘤组织的获取要以对受试者造成一定的损伤为代价，在试验的操作上和伦理上都存在一些问题，因此在临床试验中常常难以获得足够的肿瘤组织标本。

一些研究者尝试在试验中采用那些容易获得的替代组织，例如外周血单核细胞（PBMC)，血循环中的生长因子，皮肤组织或口腔黏膜等，来测量药物对其治疗靶点的作用。

例如在EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（商品名易瑞沙）的I期临床试验中，给药剂量递增至700mg/d时观察到剂量限制性毒性。但是通过皮肤活检标本来检测吉非替尼对皮肤组织中EGFR活化的抑制，发现吉非替尼在远低于700mg/d剂量时即可达到对EGFR活化的高度抑制，因此更佳的治疗靶点抑制剂量取代MTD成为后续临床试验的给药剂量。

替代组织获取虽然容易，但是有时药物在替代组织中的生物学效应并不能外推至肿瘤组织中，因此对试验结果的解读需要谨慎。例如在吉非替尼治疗晚期乳腺癌的II期临床和药效动力学试验中，药效学研究显示抑制EGFR的磷酸化可以显著减少皮肤组织中EGFR下游的信号传导，从而减少细胞增殖;然而在肿瘤组织中，EGFR的磷酸化的抑制却不能减少下游信号的传导和细胞增殖。在这个试验中也没有观察到明显的肿瘤缓解。海外看病机构爱诺美康介绍，近年来还有研究者在I期临床试验中使用功能性成像技术来衡量靶向治疗药物在人体内的“靶效应”，例如在VEGFR酪氨酸激酶抑制剂SU5416,PTK787的I期临床试验中应用动态增强MRI通过比较给药前后肿瘤组织中的血流，血管通透性等变化来评价药物的抗肿瘤活性。

综上所述，尽管研究者们一直试图在靶向治疗药物的I期临床试验中纳入新的研究终点，但毒性反应仍然是大多数靶向治疗药物剂量确定的更为重要的因素。除了毒性反应以外，药代动力学参数也常常作为剂量选择的决定因素。对肿瘤组织和替代组织中的药理学靶点的抑制由于客观条件的限制还较少用来确定药物的更佳剂量。但是研究者们的富有创造性的探索与尝试，无论药物更终开发的成败，都给我们带来了很多有益的启示。随着肿瘤分子生物学和实验技术的迅猛发展，以衡量药理学治疗靶点的抑制来确定研究药物更佳剂量的策略必将得到更广泛的应用。