肿瘤靶向治疗药物的III期临床试验设计

肿瘤靶向治疗药物的III期临床试验设计的总体思路和传统的细胞毒药物III期试验相似，所选择的研究终点也相似。出国看病机构爱诺美康了解到，肿瘤靶向治疗药物的试验设计应充分考虑到药物的特点对试验结果可能带来的影响。根据药物治疗靶点的表达对试验设计的影响，肿瘤靶向治疗药物的III期临床试验设计总的来说可以分为以下3种。

靶点限制设计

首先测量和评价患者治疗靶点的表达，只有靶点表达阳性的患者才能入组，并随机接受研究药物治疗或标准治疗(图2)。出国看病机构爱诺美康了解到，如果研究药物满足前文提到的根据靶点表达来选择受试者的三个前提条件，采用这种试验设计是适合的。其优点是入组患者可能对药物治疗更敏感，因此可能仅需要较小的样本量即可以确证药物的疗效。这种试验设计的缺点是失去了评价药物在靶点阴性的患者中疗效的机会。

图2 靶点限制设计

非靶点限制设计

在非靶点限制设计中，所有受试者都进行靶点表达的评价，但不论是否有靶点表达都可以人选并进人随机化。出国看病机构爱诺美康介绍，随机化时可以根据靶点表达的情况对受试者进行分层或在所有入组受试者和靶点表达阳性的受试者中设立复合主要研究终点。如果我们假设研究药物在靶点阳性的受试者中的疗效更佳，而对于靶点阴性的受试者是否(或在多大的程度上)从研究药物治疗中获益并不清楚时，这是一种很好的设计方法（图3)。可通过适当增加样本量使试验在所有人群（无论靶点阳性或阴性）和靶点阳性的亚组人群中有足够的把握度来检验研究药物的治疗获益。

图3 非靶点限制设计

策略性设计

所有受试者都进行靶点表达的评价,但是无论是否有靶点表达都可人选。出国看病机构爱诺美康介绍，受试者被随机化分配至以靶点表达为导向的治疗组(靶点阳性者接受研究药物治疗，靶点阴性者接受标准治疗）和标准治疗组(无论靶点表达阳性或阴性都接受标准治疗)。这种试验设计的目的实际上是考察以靶点为导向的治疗策略是否优于不以靶点为导向的标准治疗（图28-9)。更近进行的关于根据mRNA表达来指导NSCLC个体化化疗的DI临床试验给靶向治疗药物的试验设计带来了巨大的启发。在这个试验中，比较了根据mRNA的表达来指导NSCLC患者化疗方案选择的个体化治疗策略和无论是否有從CC7mRNA表达都使用以顺铂为基础的化疗方案的治疗策略。被认为与顺铂的耐药有关，研究者为了证实这个假设，将受试者随机分配至对照组(接受多西紫杉醇/顺铂治疗)和试验组（根据mRNA表达选择治疗组)。试验组根据受试者狀CC7mRNA表达的情况来选择治疗方案：ERCC1低表达的受试者接受多西紫杉醇/顺铂的治疗，高表达者接受多西紫杉醇/吉西他滨治疗。结果发现对照组(不根据mRNA表达来选择治疗）的缓解率为39%，试验组(根据狀(X7mRNA表达来选择治疗）的缓解率为50%，二者差异有统计学意义(P=0.02),从而证实根据mRNA的表达来选择化疗方案的策略是可行的。

图4 策略性设计

应当根据试验的目的和早期研究的证据来选择合适的试验设计。但是无论采用何种试验设计，都要求我们在靶向治疗药物的临床试验中尽可能地采集肿瘤组织或替代组织进行靶点表达的检测，以便进一步明确治疗靶点的表达和研究药物的临床疗效之间的关系。