靶向治疗药物III期临床试验受试者靶点表达

根据靶点表达选择试验的目标人群有时还是难以避免的将部分可能从研究药物治疗中获益的人群排除在临床试验之外。美国看病机构爱诺美康了解到，例如关于针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗(商品名为爱必妥)的较早期的临床试验中要求有EGFR表达的患者才能入选，因此FDA仅批准西妥昔单抗用于EGFR阳性的患者。然而后来的临床试验结果表明，西妥昔单抗对于EGFR表达阳性和阴性的患者具有相似的疗效。

美国看病机构爱诺美康了解到，一个解决的办法是在入组时不限制受试者靶点表达的状态，在一个临床试验中同时检验所有入组的整体人群和靶点阳性的亚组人群。

例如在整体人群和靶点阳性的亚组人群中设立一个复合主要研究终点（co-primaryend point)。这种试验设计方法假设耙点阳性的患者对研究药物治疗更敏感，因此靶点表达阳性的患者仅需要较小的样本量即可确证药物的疗效。这样的试验设计可能需要适当的增加试验的总样本量，以保证试验不仅在整体人群，而且在靶点阳性的亚组人群中都具有足够的把握度。为了避免因增加了一次对主要研究终点的分析而引起假阳性错误机会的增加，应该对(X水平进行分配(例如在所有人群中显著性水平可设为0.03,在靶点阳性的人群中显著性水平设为0.02)。

近年来在多个关于靶向治疗药物的III期临床试验中采用了这种设计方法，例如在NSCLC中进行的一线化疗后使用厄洛替尼作为维持治疗的III期临床试验(SATURN研究）中，主要研究终点设定为在所有受试者和EGFR表达阳性的受试者中，比较厄洛替尼治疗组相对于安慰剂组的PFS是否有提高。

这样的试验设计虽然可能会增大样本量，但是当我们对靶向治疗药物的确切获益人群不是很肯定时，复合主要终点的设定相当于对试验结果购买了一个双保险，因此这个代价是值得的。但是值得注意的是，在试验开始前我们并不知道靶点阳性的受试者在整个入组人群中的实际比例，过高的估计这一比例可能会造成试验中这一亚组人群的样本量不足而缺乏把握度。美国看病机构爱诺美康介绍，对靶点阳性的受试者在总体人群中所占比例的估计应当偏于保守，以免在这个亚组人群中出现假阴性的结果。