促癌因素：癌症基因组维持和修复

一项促癌因素研究报道，多种缺陷影响DNA维持系统的不同组分，DNA维持系统被认为是基因组的守护者。出国看病机构爱诺美康了解到，这些守护者基因的缺陷记录包括其产物参与以下过程。①检测DNA损伤和激活修复装置；②直接修复损伤DNA;③在致突变分子损伤DNA之前就将其失活和拦截。

从遗传学角度，这类守护者基因在行为上很像抑癌基因，因其功能在肿瘤进展过程中经常丢失，通过失活性突变或经过表观遗传性抑制，这些丢失得以发生很多这种守护者基因的突变拷贝，被引人到小鼠生殖细胞，不意外地导致肿瘤发生率上升，因而支持它们参与人类癌症的进展这一事实。

此外，过去十年的研究揭示了肿瘤相关基因组不稳定性的另一个主要来源。

出国看病机构爱诺美康介绍，正如之前已经描述过的，在很多肿瘤中，端粒DNA的丧失造成核型不稳定和染色体片段相关扩增及缺失。当从这个角度审视时，端粒已经不仅仅是一个无限复制潜能的标志性特征的促进者。它必须被加入负责维持基因组完整性的关键守护者这一列表中。

在癌细胞基因组的分子遗传分析领域的进步，提供了肿瘤进展过程中，功能改变型突变和进行中的基因组不稳定性更令人信服的证明。有一种类型的分析-比较基因组杂交(CGH)记载了细胞全基因组的基因拷贝数的增加或丧失。在很多肿瘤中，CGH所展示的遍布性的基因组异常，为基因组稳定性控制的丧失提供了清晰的证据。重要的是，在基因组特定位点的特异性变异（包括扩增和缺失）的反复发生，表明这些位点可能包含了那些一旦发生变化就有利于肿瘤进展的基因。

随着高效而经济的DNA测序技术的发展，癌细胞基因组的高分辨率分析已经成为可能。早期研究揭示了不同肿瘤中DNA突变的不同模式。

在不久的将来，整个癌细胞基因组的测序有望清楚地说明遍布癌细胞全基因组中那些表面随机突变的重要性。因此，全基因组测序的应用提供了揭示少数特定肿瘤类型中反复发生的遗传变化（如那些多个独立发生的肿瘤中的突变）的前景。这种突变的发生，即便并不经常，为肿瘤发病机制中发挥关键作用的调控通路的研究提供了线索。

这些癌症基因组的调查表明，基因组改变的特异性在不同肿瘤类型之间会有显著变化。然而，大量的已有报道的基因组维持和修复缺陷，以及基因拷贝数和核苷酸序列的普遍不稳定性的证据，都在说服我们相信基因组不稳定性是形成几乎所有类型人类肿瘤细胞所固有的。从而可引出结论，基因组维持和修复的缺陷具有选择性优势，因而其促进肿瘤进展仅仅是因为它们加快了进化中的癌前病变细胞积累有利的表型的频率。因此，基因组不稳定性显然是一个与肿瘤标志性能力的获得因果相关的促癌因素。