肿瘤功能缺失性突变，抑癌基因中的点突变或缺失

功能缺失性突变是肿瘤中更常见的突变，通过抑癌基因中的点突变或缺失，如APC和TP53。出国看病机构爱诺美康了解到，抑癌基因需要经过双重打击突变，突变使基因的两个拷贝均失活，从而导致肿瘤的发生。#次打击通常是一个遗传性或体细胞点突变，第二次打击被认为是一个获得性的缺失突变，使抑癌基因的第二个拷贝缺失。抑癌基因启动子区的甲基化也是肿瘤发生的另一个途径，目前还没有常规应用于分子诊断。

出国看病机构爱诺美康介绍，癌基因来源于正常情况下编码与细胞生长、分化、凋亡及信号转导相关的蛋白基因的异常调控（原癌基因，如BRAF和KRAS)。原癌基因成为癌基因往往需要一个获得性功能或激活突变。

常见的导致原癌基因激活的突变类型包括点突变、基因扩增和染色体易位。一个突变的例子是肺癌中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR)的突变，此突变几乎仅见于非黏液性支气管肺泡癌。EGFR的体细胞突变组成性地激活受体酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK)。重要的是，携带这些突变的肿瘤对抑制剂吉非替尼的反应与EGFRTK结构域的突变高度协调。

出国看病机构爱诺美康介绍，EGFR将突变作为分子标志物的挑战之一是多种核苷酸改变可以影响一个特定基因。例如，在非小细胞肺癌中，据报道有上百种不同类型EGFR点突变。许多突变的发生频率较低，临床意义也未知。

另外一个重要的概念是，在不同的肿瘤中可能存在同样的癌基因驱动突变。例如，在肺癌中存在的许多突变也常发生在其他实体肿瘤中，这些突变较EGFR相比发生频率更小，如KRAS、BRAF和HER2。一些肺癌中存在涉及ALK激酶基因的易位。有趣的是，ALK在神经母细胞瘤中也通过点突变激活，而它在间变性大细胞淋巴瘤通过易位被激活。因此，针对一种肿瘤中的遗传学改变的靶向治疗在其他肿瘤中也可能是有效的。

各种肿瘤类型发生激活性基因组改变。非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤发生ALK易位、突变和扩增。肿瘤中这些多发改变和这些通路的有效抑制正在将肿瘤治疗从器官特异性转化为通路特异性干预，正在进行多种肿瘤类型驱动分子诊断的应用。

检测突变对于评价化疗抵抗也是很有意义的。1/3的慢性粒细胞白血病患者对一线治疗方案ABL1激酶抑制剂伊马替尼产生抵抗，有的发生在治疗初期，更多是继发性的。在那些初期和继发性治疗失败的病例中，发现超过100种不同ABL1的突变，包括特别常见的突变，T315I和P环突变。一些突变，如Y253H对二代TK抑制剂（TKI)敏感，但是其他突变位点，如T3151突变值得注意，因为这个突变的存在不仅对伊马替尼，同样对尼罗替尼和达沙替尼都耐药。

突变同样可以作为重要的预测标志物。更显著的2个例子是将BRCA1和BRCA2突变分析用于有乳腺癌家族史的女性。在BRCA基因中存在超过200个突变位点(主要为功能缺失的点突变、小片段丢失或插入突变），这些突变分布在整个基因中，突变的检测需要进行基因的完整测序。这些突变在一般人群中的总发生率约为0.1%。携带有BRCA1的女性发生乳腺癌的终身风险是47%〜66%，而携带有BRCA2的终身风险是40%〜57%17’18。此外，患其他肿瘤，如卵巢癌、输卵管癌和胰腺癌的风险也增高。因此检测BRCA1和BRCA2突变对于肿瘤的预测和降低风险是非常重要的。