伊马替尼：靶向已知激酶突变的癌症

从一开始，伊马替尼的临床适用范围只限于费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者。出国看病机构爱诺美康了解到，似乎从未有过任何认真的讨论用伊马替尼治疗费城染色体阴性白血病患者，理由很明显，因为假定只有出现了BCR-ABL融合基因的患者才有机会对伊马替尼做出反应。

很明显这是一项很明智的决定，因为在早期阶段的研究中，血液学反应率接近90%，近一半的患者细胞遗传学得以缓解。很明显伊马替尼有效，此药物在创纪录的时间内就被批准应用。基于基因组选择患者的作用，在首个激酶抑制剂的临床研发中不知不觉得到证明。

出国看病机构爱诺美康了解到，正如我们将看到的，这个认知用了近十年才被充分了解。今天，许多肿瘤类型的不同激酶抑制剂的临床经验大大增加，使对癌基因成瘾的原理有了更好的理解。

现在回想起来，癌基因成瘾一直存在于研究者面前，其中重要的概念是体细胞突变或激酶药物靶点扩增的肿瘤更可能依赖这个靶基因来生存。因此，具有这种突变的肿瘤患者更容易对适当的抑制剂治疗做出反应。这也产生了药物批准监管的新范例，需要开发与新药同步的伴随诊断（基于分子的诊断测试，能可靠地识别突变患者）。

除了慢性粒细胞白血病，阐明这个原理的另一个例子是胃肠道间质瘤（GIST)，这种疾病与KIT酪氨酸激酶受体突变相关，或更为罕见地与血小板源性生长因子受体（PDGFR)突变有关。偶然发现，伊马替尼对KIT和PDGFR均有抑制作用。因此在慢性粒细胞白血病临床实验成功后，KIT抑制对GIST的临床试验也紧随其后。

回顾过去，在这两种疾病取得的治疗上的迅速进展部分基于这样一个事实，即驱动分子病变（分别为BCR-ABL或KIT突变）几乎存在于所有确诊患者。这种分子分析仅仅证实了临床和病理指标做出的诊断。因此，临床医生可以通过临床标准，而不是依靠一个详尽的分子图谱来预筛患者，识别有可能对治疗有反应的患者。结果，评估激酶抑制剂在GIST和CML上的临床试验迅速增加，治疗效应也立刻变得清晰。

驱动激酶的分子变化决定对同源激酶抑制剂的敏感性，这一概念在开发EGFR/HER2双重激酶抑制剂拉帕替尼的进程中得到进一步证实。这种激酶抑制剂的临床试验在晚期HER2阳性乳腺癌的女性中进行，这些患者在以前使用针对HER2激酶的胞外域的单克隆抗体曲妥珠单抗治疗获得了成功。

拉帕替尼初被批准用于对曲妥珠单抗耐受的女性中，与细胞毒性药物卡培他滨结合使用，随后在治疗转移性乳腺癌中被批准与化疗或根据雌激素受体水平与激素治疗联合应用作为一线用药。促进拉帕替尼临床发展的关键要素是，在诊断乳腺癌的过程中HER2基因扩增的检测已常规使用，这个检测在数年前曲妥珠单抗研发过程中已经开展。这种广泛的临床检测可以快速鉴定那些@可能受益的患者。如果在未经筛选的患者中应用拉帕替尼进行试验，在乳腺癌中的临床信号将可能被错过。