意外的临床效应：肺癌中的EGFR

与伊马替尼和拉帕替尼在分子诊断确诊的患者人群中合乎常理的发展不同，表皮生长因子受体激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼进人临床之前并没有集中的临床开发计划。美国看病机构爱诺美康了解到，虽然大量的临床数据提示EGFR是癌症的药物靶标，对于哪些患者有可能从中受益几乎并没有认识。对于EGFR抑制剂在肺癌中的作用的首条线索，来自于几个杰出医生的发现，一小部分患有肺腺癌的人对于EGFR抑制剂有明显的反应。

美国看病机构爱诺美康了解到，进一步研究出现了某些奇怪的临床情况，即可从EGFR抑制剂受益的患者倾向于不吸烟、女性及亚裔人士。

显然，这在一小部分有这些临床特征的患者表明一个强烈的信号，但似乎存在一个统一的分子病变。三个学术团体同时得到了这个答案。有10%〜15%的肺腺癌患者在影像学上表明治疗有反应，他们被检测到EGFR基因突变。如EGFR这样的一个很容易被注意到的基因突变，在这样一个普遍的癌症中没有被早些发现，它可能看起来令人觉得惊讶。直到看到临床效应，才开始有了积极寻找EGFR突变的动力。也许更令人惊讶的是生产两个先进化合物吉非替尼和厄洛替尼的制药公司赞助商的失败，它们并没有抓住这个重大发现，而重新调整EGFR突变肺腺癌患者相关的临床发展计划。

2004年，当时细胞毒性药物的临床开发一直是经验推动的。通常情况下，少数不同癌症患者参与“all comer”I期实验研究（没有进一步细分成亚群），这个研究中的目标是至少在一种肿瘤类型中引发一个临床信号。美国看病机构爱诺美康介绍，在疾病特异性II期试验中，单一药物的反应率达20%〜30%，可以进人随机II期试验，药物临床实验的主要终点指标是疾病进展时间或生存时间。通常还结合现有的治疗标准（典型的被认可的化疗药物）来评估细胞毒性，目的是提高应答率或延长响应的持续时间（注：在这里是特意使用过去时态。稍后将在本章中介绍到，今天几乎所有的抗癌药物的发展都是基于某类分子谱筛选的患者）。