吉非替尼、厄洛替尼两种EGFR抑制剂对“靶标”作用的比较

吉非替尼和厄洛替尼的临床开发效仿了细胞毒性的模型。出国就医机构爱诺美康了解到，这两种药物在化疗难治性晚期肺癌有着同样低但很确切的单剂量反应率（10%〜15%)。事实上，基于这些令人印象深刻的反应，以及正式的II期试验以生存为终点的结果，吉非替尼是由美国FDA2003年授权加速审批的。

随后，这两种药物的制造商，在化疗难治性晚期肺癌进行了III期临床试验研究，但是没有预期筛选EGFR突变状态的患者（公平地说，这些实验在肺癌EGFR突变发现前就开始了，但是补充研究时可能已经考虑过）。

出国就医机构爱诺美康了解到，厄洛替尼基于相比安慰剂略好的生存优势（BR.21试验）于2004年被批准，而吉非替尼在同一群患者中未能证实其生存优势。这种结果上的差异令人惊讶，因为这两种药物具有高度相似的化学结构和生物学特性。也许这两项试验重要的区别在于药物剂量。厄洛替尼给的是大耐受剂量，产生皮疹和腹泻的频率很高。这两种副作用假定是EGFR抑制剂对“靶标”作用的结果，因为EGFR在皮肤和胃肠道上皮细胞有高表达。相反，吉非替尼的剂量略低，以减轻这些毒性，依据是在较低剂量的反应是有过明确报道的。

在平行的单个药物III期试验阶段治疗化疗难治性患者，对吉非替尼和厄洛替尼用于晚期肺癌的前期治疗进行了研究，以确定当三种药物组合使用时，它们是否会提高标准双重化疗（卡铂/紫杉醇或吉西他滨/顺铂）的效率。这些试验共入组了超过3000例患者，被称为rNTACT-1、INTACT-2(吉非替尼与吉西他滨/顺铂或与卡铂/紫杉醇）和TRIBUTE(厄洛替尼与卡铂/紫杉醇）。

这两种EGFR抑制剂展示出来的明确的单药有效性使得肿瘤研究界很兴奋。但是，这两项试验却出现了惊人的失败——两种药物都未显示其疗效好于单独化疗。EGFR突变仅存在于10%〜15%的患者（即可能受益的患者）为上述的实验提供了一个合乎逻辑的解释。因为有EGFR突变的肿瘤患者的临床效应被那些没有EGFR突变的肿瘤患者削弱了，那些没有EGFR突变的肿瘤患者更多受益于化疗。

EGFR突变的发现与这些临床试验结果是癌症靶向治疗历史上一个重要的时刻，不只是由于这些药物对肺癌治疗的重要作用，而且也由于在决定EGFR的基因型应该主导治疗筛选方面所犯的错误。也许令人震惊的错误来自在BR.21试验治疗患者的回顾性分析，得出结论EGFR突变并没有预测到生存优势(EGFR基因扩增只在单因素分析时与生存相关）。这个结论使人担心，因为实验中低于30%患者的活检组织进行了EGFR突变分析，有人质疑样本量的充足性。而且，作者所用的EGFR突变检测的方法后来被批评，因为在这些患者中报道的大量EGFR突变残基先前未被其他人发现，他们对数千个肿瘤进行了测序。这些突变中有许多被怀疑是来自福尔马林固定活检组织产生的人为现象。幸运的是，随着@近DNA突变检测的进步，采用大规模新一代测序技术已经基本上消除了这种担忧。这些新平台现在已用于临床检测。

由于在亚洲大部分肺癌（约30%)为EGFR突变阳性，因此亚洲的临床研究者在前瞻性试验中着手研究突变是否能预测临床受益。出国就医机构爱诺美康介绍，在这项被称为IPASS的研究中，吉非替尼在晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗。反过来，EGFR突变阴性患者使用吉非替尼情况会糟糕得多，而受益于化疗。而且，不论应用何种治疗方法，EGFR突变阳性患者总体预后更好，这提示EGFR突变也是一个预后生物标志物。IPASS试验成为正确设计（和执行）生物标志物驱动的临床试验的典范。虽然这一临床开发策略的原理在数年前在白血病中的BCR-AB.L、GIST中的KIT、乳腺癌中的HER2就已经被证实，但是要超越在细胞毒性药物开发中使用了数十年的经验性的方法还很困难。