​ 肾癌：mTOR和EGFR抑制剂靶向肿瘤及宿主

驱动激酶突变在指导激酶抑制剂发展中的关键作用。美国看病机构爱诺美康了解到，让人哭笑不得的是，在过去的5年，4个激酶抑制剂被批准用于没有已知激酶突变的肾癌。

美国看病机构爱诺美康了解到，肾癌中常见的分子改变是Von HiPPel-Lindau(VHL)抑癌基因的功能丢失，导致低氧诱导因子通路活化。

VHL通常通过泛素蛋白酶体途径，降解低氧诱导因子（HIF)蛋白，由于VHL丢失，HIF1和HIF2作为持续性激活转录因子，激活一批下游靶基因而发挥原癌基因的功能。

下游的靶基因包括促血管生成因子VEGF，由表达HIF的细胞分泌，促进肿瘤新生血管的发展与维持。

肿瘤细胞中HIF介导的VEGF的分泌有可能可以解释肾透明细胞癌组织病理学上的高度血管变化。所有3个当前批准的血管生成抑制剂[针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗（bevacizumab)、激酶抑制剂索拉非尼和针对其受体VEGFR的舒尼替尼]在透明细胞肾癌中有单剂临床活性。由于贝伐单抗对于VEGF的高度特异性，这种药物的活性可以解释为对抗血管生成的影响是毫无疑问的。相比之下，索拉非尼和舒尼替尼的脱靶活性包括在肾肿瘤细胞、基质和炎症细胞中表达的几个激酶（PDGFR、RAF、RET、FLT3和其他）。有趣的是，贝伐单抗对肾癌的主要影响是使疾病病情稳定，而索拉非尼和舒尼替尼有确定的部分反应率。这就提出了一个问题，VEGFR激酶抑制剂突出的抗肿瘤活性是否应归因于对其他激酶的共同抑制作用？然而，有更强的活性和高度选择性的下一代VEGFR抑制剂[阿西替尼、帕唑替尼和替沃扎尼(tivozanib)]的部分反应率同样高，加强了VEGFR作为肾癌的关键靶点的重要性。帕唑替尼被批准用于晚期肾癌的治疗，而阿西替尼则被批准作为二线治疗药物。

两个哺乳动物雷帕霉素（mTOR)激酶的抑制剂（替西罗莫司和依维莫司）也被批准用于晚期肾细胞癌。替西罗莫司和依维莫司都被认为是雷帕霉素结构类似物(raPalogs)，因为这两者都是天然产物西罗莫司（雷帕霉素）的化学衍生物。西罗莫司基于其对T细胞的免疫抑制特征，在10多年前就已经批准用于移植接受者，防止移植物排斥。西罗莫司也有很强的抗血管内皮细胞增殖效应，由于这个特性，被用于血管成形术后冲洗心脏支架，以防止冠状动脉再狭窄。雷帕霉素结构类似物不同于本章中讨论的其他激酶抑制剂，雷帕霉素结构类似物通过构象变化机制而不是通过针对mTOR激酶结构域来抑制激酶活性。因为雷帕霉素结构类似物也抑制不同组织来源的癌细胞系的生长，所以启动了一些临床试验来研究它们在广泛的肿瘤类型中作为抗肿瘤药物的潜在作用。基于在I期试验中几个不同肿瘤类型（包括肾癌）患者的反应，探索性的II期试验在几种疾病中进行了研究。在II期肾癌研究中观察到替西罗莫司的单剂活性,然后在III期试验中得到了证实。在替西罗莫司之后开始的依维莫司的III期试验是值得注意，因为在用VEGFR抑制剂索拉非尼或舒尼替尼治疗后疾病进展的患者使用舒尼替尼获得了临床娜经验性临床开发雷帕霉素结构类似物的同时，不同实验室探索了癌细胞中mTOR依赖的分子基础。从生长因子受体和营养传感器的信号整合，mTOR在这一复杂的网络中心功能，调节细胞生长和大小，一部分是通过调控具有复杂端非翻译区的不同mRNA的蛋白质翻译。mTOR存在于两个不同的复合物中，TORC1和TORC2。雷帕霉素结构类似物只是抑制TORC1复合物，这个复合物主要通过下游S6K1/2和4EBP1/2靶点的磷酸化来调节蛋白质的翻译。TORC2复合物通过调节丝氨酸残基S473磷酸化来促进AKT激活，且不受雷帕霉素结构类似物影响。

已经出现两种假说来解释雷帕霉素结构类似物在肾癌中的临床活性。这些化合物为磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)途径的反馈抑制。活化的AKT通过哺乳动物雷帕霉素（mTOR)粑点调节细胞生长，是蛋白质合成和翻译的关键作用分子。mTOR是两个不同的复合物的组成部分，称为mTORCl(包含mTOR、RaPtor、mLST8、PRAS40)和mTORC2(包含mTOR、Rictor、mLST8和mSINI)。mTORCl对雷帕霉素敏感，至少部分通过P70S6K及真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)控制蛋白质的合成和翻译。AKT磷酸化并抑制结节性硬化症复合物2(TSC2)，导致mTORCl活性增强。AKT还使PRAS40磷酸化，从而减轻PRAS40对mTOR和mTORCl复合物的抑制作用。mTORC2和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PDK1)分别使AKT的Ser473和Thr308磷酸化，使其充分活化。

mTORCl活化的P70S6K可以使胰岛素受体底物1(1RS1)磷酸化而抑制PI3K活性。此外，PDK1磷酸化，激活P70S6K和P90S6K。后者已被证明能够直接使TSC2磷酸化而抑制其活性。相反，LKB1活化AMPK和糖原合酶激酶3(GSK3)，通过将TSC2直接磷酸化而激活TSC1/TSC2复合物。因此，通过PI3K的信号,以及通过LKB1和AMPK的信号在mTORCl衔接。mTORCl的抑制作用可导致胰岛素受体介导信号的增强，矛盾的是，PDK1的抑制作用可能导致mTORCl的活化并可能促进肿瘤的生长内皮细胞的抗增殖活性提示了一个抗血管生成机制，这与VEGFR抑制剂的临床活性一致。但是在实验室模型中，即使消除了对肿瘤血管生成的影响，雷帕霉素结构类似物也抑制肾癌细胞系的生长。美国看病机构爱诺美康介绍，有趣的是，HIF1/2的mRNAs翻译被雷帕霉素结构类似物破坏，这种效应被认为是雷帕霉素结构类似物在肾癌异种移植模型中显示活性的主要机制。正如VEGFR抑制剂，来自有反应和无反应患者肿瘤的详细分子注释将有利于揭示这些问题。